179401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklusos benzo- pirazino (imidazo,diazepino)-pirido-azepin-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
179401 16 elegyben mérve: 0,20 (szilícium-dioxidon). A maleát olvadáspontja: 162—165 °C (bomlik). 15 9. példa 2-Metil-l ,2,3,4,10,14b-hexahidro-benzo[c]pirazino[ 1,2-a]pirido[2,3-f]azepin 1. 2-Metil-3,4-dioxo-l ,2,3,4,10,14b-hexahidro-benzo[c]pirazino[ 1,2-a]pirido [2,3-f]azepin előállítása 2,39 g (0,01 mól) 6-metil-amino-metil-5,6-dihidro-1 lH-benzo[e] pirido[2,3-b]azepint szuszpendálunk 2 ml dietiloxalátban. Ezt követően a reakcióelegyet felmelegítjük 120 °C-ra és a képződött etanolt ledesztilláljuk. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután 15 perc alatt 140 °C-ra melegítjük. A kapott kristályos terméket lehűtjük 50°C-ra, 10 ml toluolt adunk hozzá, és a reakcióelegyet további egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kristályos 2-metil-3,4-dioxo-l ,2,3,4,10,14b- hexahidrobenzo[c]pirazino[ 1,2-a]pirido[2,3-f]azepint kiszűrjük. Kitermelés: 1,92 g (66%), olvadáspont: 211-217 °C. Rf 9 : 1 arányú metilénklorid-metanol elegyben: 0,58 (szilícium-dioxidon). 2. 2-Metü-l,2,3,4,10,14b-hexahidro-benzo [c]-pirazino[l,2-a]pirido[2,3-f] azé pin 1,46 g (0,005 mól) 2-metil-3,4-dioxo-l,2,3,4,10,14b-hexahidro-benzo [c]pirazino[l,2-a]pirido[2,3-f]azepint óvatosan hozzáadunk 0,4 g lítiumai umíniumhidrid 25 ml vízmentes dioxánnal készült szuszpenziójához, nitrogénatmoszféréban, 25 °C-on. A reakcióelegyet visszafolyató hűtővel felszerelt edényben 2 órán át melegítjük, majd 15 °C-ra hűtjük. Ezután 5 ml vizet adunk hozzá és a szervetlen sókat kiszűrjük és dioxánnal átöblítjük. A szűrletet bepároljuk, amikor sárga olajat kapunk. A maleát só olvadáspontja: 163-164 °C (bomlik). 10. példa 2-Metil-l ,2,3,13b-tetrahidro-9H-benzo[c] imidazo[ 1,5-a]pirido[2,3-f]azepin 4,78 g (0,02 mól) 6-metilaminometil-5,6-dihidro-1 lH-benzo[e]pirido[2,3-b]azepint feloldunk 200 ml etanolban egy ampullában és formalin 37%-os vizes oldatának 75 mi ét adjuk az oldathoz. Az ampullát leforrasztjuk és 3 órán keresztül 100°C-on tartjuk, majd lehűtjük, óvatosan felnyitjuk és tartalmát 500 ml vízbe öntjük. Az etanol el párologtatása után a vizes fázist háromszor éterrel extraháljuk és az éteres extraktumokat szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradék súlya 4,53 g. Az így kapott terméket szilícium-dioxid oszlopon 8 : 2 arányú toluol-etanol eleggyel eluálva kromatografáljuk. 2,23 g (45%) 2 - me t il -1,2,3,13b -te trahidro-9H-be nzo [c ]imi dazo[l,5-a]pirido[2,3-f]azepint kapunk tiszta, világossárga olaj formájában, mely egy idő múlva kikristályosodik. Olvadáspont: 127-129 °C. Rf 1 : 1 arányú toluol-etanol elegyben mérve: 0,63 g (szilícium-dioxidon). 11. példa 1,2,3,13b-Tetrahidro-9H-benzo[c]imidazo [ 1,5-a]-pirido[2,3-f]azepin 4,51 g (0,02 mól) 6-amino-metil-5,6-dihidro-l 1H-benzo[e]pirido[2,3-b]azepint felveszünk 25 ml széndiszulfidban. Az elegyet 45 órán keresztül viszszafolyató hűtővel felszerelt edényben melegítjük, majd az oldószert eldesztilláljuk és a sárga maradékot, ami 3,65 g 3-tioxo-l ,2,3,13b-tetrahidro-9H-benzo[c] imidazo[l,5-a]pirido[2,3-f]azepin, 10g lítiumalumínium-hidrid 300 ml vízmentes éterrel készült szuszpenziójában, keverés mellett 3 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet a 9. példa 2. lépésében ismertetett módon dolgozzuk fel, és így 2,8 g halványsárga olajat kapunk. Rf 1 : 1 arányú toluol-etanol elegyben mérve: 0,45 (szilícium-dioxidon). 12. példa 2- Metil-l ,2,3,13b-tetrahidro-9H-benzo [c]imidazo[l,5-a]pirido[2,3-f]azepin 24,3 g 6-metil-aminometil-5,6-dihidro-l lH-benzo [c]pirido[2,3-b]azepint és 18 g trietilamint feloldunk 200 ml kloroformban és 20 g foszgén 200 ml kloroformmal készült oldatát cseppenként, keverés közben hozzáadjuk az előző oldathoz. A kloroform felét ezután vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó folyadékot visszafolyatás mellett 1 órán keresztül forraljuk. A kristály-masszát elválasztó tölcsérbe visszük és vízzel, 2 n ammóniumhidroxid-oldattal, majd végül ismét vízzel mossuk. A sóktól és foszgéntől ily módon megszabadított oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A kapott nyers 3- oxo vegyületet feloldjuk 400 ml tetrahidrofuránban és hozzáadjuk 30 g lítiumalumíniumhidrid 100 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. Az elegyet keverés mellett 15 órán át forraljuk, jégfürdőn lehűtjük, majd végül a maradék hidridet megbontjuk 120 ml vízzel. Ezután a szervetlen anyagot kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk, ily módon 15,3 g 2-metil-l ,2,3,13b-tetrahidro-9H-benzo[c]imidazo[ 1,5-a] pirido[2,3-f]azepint állítunk elő olajos anyag formájában. Rf 1 : 1 arányú toluol-etanolban mérve: 0,60 (szilícium-dioxidon). 13. példa 2-Metil-l,2,3,4,5,15b-hexahidro-l lH-benzo [c][ 1,4]-diazepino[ 1,2-a]pirido [2,3-fjazepin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
