179401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklusos benzo- pirazino (imidazo,diazepino)-pirido-azepin-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
179401 14 8. példa 2-Metil-l,2,3,4,10,14b-hexahidro-benzo[c] piraáno[ 1,2-a]pirido[2,3-f]azepin 1. Be n 3 -amino- pirid ű -2)-be nzilszulfid és benzil-a-(3-amino-piridil-4)-benzilszulfid előállítása 9,41 g 3-amino-piridint feloldunk 400 ml metilénkloridban és az oldatot —65 °C----70 °C-ra hűtjük. Ezután 15 perc alatt hozzáadjuk 10,86 g (0,1 mól) terc-butil-hipoklorit 10 ml metanollal készült oldatát és az elegyet 25 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 21,5 g (0,1 mól) dibenzilszulfidot adunk hozzá. A keverést további 4,0 percen át folytatjuk. Ezután 5,02 g nátrium 75 ml metanollal frissen készített oldatát körülbelül 8 perc alatt hozzáadjuk az elegyhez. Ezt követően a reakcióelegyet 1 órán keresztül -65 °C - -70 °C-on keverjük, majd felmelegítjük szobahőmérsékletre. Egy éjszakán át 40 °C-on végzett keverés után 500 ml vizet adunk az elegyhez, a szerves réteget elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer metilénkloriddal extraháljuk. Szárítás után az egyesített szerves fázisokat bepároljuk, amikor sötétbarna, elsősorban két komponensből álló (lásd A és B vegyületet a B reakcióvázlatban) olajos anyagot kapunk. A nyers terméket szilícium-dioxid oszlopon tisztítjuk. Az első frakciót 95 :5 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluáljuk. A frakcióból az oldószert elpárologtatva 12,4 g (40%) benzil-a-(3- -amino-piridil-2-)benzilszulfidot (A) kapunk tiszta folyadék formájában. A második frakciót 1 : 1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluáljuk. A frakció bepárolásával 6,3 g (21%) benzil-a-(3-amino-piridil-4)-benzilszulfidot (B) kapunk, mely egy 91—92 °C-on olvadó szilárd anyag. Rf 8:2 arányú toluol-etilacetát elegyben mérve: 0,53 (szilícium-dioxidon) az A vegyületr’e nézve és 0,11 a B vegyületre. 2. 2-Benzil-3-amino-piridin előállítása 10,2 g (0,033 mól) benzil-a-(3-amino-piridil-2)-benzilszulfidot feloldunk 400 ml etanolban és keverés mellett 80 g aktív Raney-nikkelt adunk a kapott oldathoz, majd az egészet 1 órán át keverjük. Ezután a katalizátort kiszűrjük és etanollal átöblítjük. Az etanolos fázist ezután szárazra pároljuk, amikor 4,78 g (80%) 2-benzil-3-amino-piridint kapunk fehér szilárd anyag formájában. A terméket éterből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 84—86 °C. 3. 2-Benzil-3-klór-acetamidopiridin előállítása 3,4 ml trietilamint hozzáadunk 4,5 g (0,025 mól) 2-benzil-3-aminopiridin 25 ml vízmentes benzollal készült oldatához. Ezután ehhez az oldathoz 5—10 °C-os hőmérsékleten, állandó keverés mellett hozzáadjuk 2 ml klór-acetilklorid 40 ml vízmentes benzollal készült oldatát. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a képződött csapadékot ismét feloldjuk 50 ml víz és 50 ml benzol 13 elegyében. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, majd vákuumban beszárítjuk. A maradék fehér sziláid anyagot kis mennyiségű benzolból átkristályosítva 5,78 g (92%) 2-benzil-3-klór-acetamidopiridint kapunk, melynek olvadáspontja: 145-147 °C. 4. 6-Klór-metil-l lH-benzo[ejpirido[3,2-b] azepín 5 g (0,0190 mól) 2-benzil-3-klór-acetamidopiridint, 12,5 g foszforpentoxidot és 50 ml foszforoxíkloridot erőteljes keverés mellett olajfürdőn, 120 °C-on, 24 órán át keverünk. Lehűtés után óvatosan jeget adunk a reakcióelegyhez, majd az elegyet 500 ml jeges vízbe öntjük, meglúgosítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. Szárítás után az oldószert a szerves fázisból elpárologtatjuk, amikor 4,1 g világosbarna olajos anyagot kapunk, melyet szilícium-dioxid-oszlopon kromatografálunk toluol-etilacetát elegyet használva az eluáláshoz. Ezzel az eljárással 2,8 g (60%) 6-klórmetil-l lH-benzo[e]pirido[3,2-b]azepint állítunk elő tiszta olaj formájában. Rr 6 :4 arányú toluol-etilacetát elegyben meghatározva: 0,31 (szilícium-dioxidon). 5. 6-Metil-aminometil-5,6-dihidro-l 1H-benzo(e)-pirido[3,2-b]azepin előállítása 2,43 g (0,01 mól) 6-klór-metil-l lH-benzo[e]piridc [3,2-b]azepint feloldunk 25 ml metilaminban -JO^C-on. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a metilamin feleslegét szobahőmérsékleten elpárologtatjuk. A visszamaradó 6-metil-amino-etil-î 1 H-benzo[e]pirido[3,2-b]azepin intermediert feloldjuk 125 ml vízmentes éterben és keverés közben, nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 1,25 g lítiumalumíniumhidrid 70 ml vízmentes éterrel készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztiül keverjük. Ezt követően a hidridet megbontjuk 5 ml víz hozzáadásával, és a szervetlen sókat kiszűrjük. A szűrletet ezután beszárítjuk és a maradék egy adagját átkristályosítjuk kloroform-hexán elegyből. Olvadáspont: 120- 122 °C. A maradékot etanolban feloldva és a kapott oldatot 1,2 g maleinsav etanolos oldatához adva 2,63 g 6-metil-amino-metil-5,6-dihidro- 11H-benzo[e]pirido[3,2-b]azepin-maleátot kapunk, melynek olvadáspontja: 138—140°C. 6. 2-Metil-l ,2,3,4,10,14b-hexahidro-benzo[cjpirazino[ 1,2-a]pirido[2,3-f]azepin előállítása 2,4 g (0,01 mól) 6-metil-aminometil-5,6-dihidro-1 lH-benzo[e]pirido[3,2-bjazepin 7 ml trietilaminnal készült oldatát nitrogénatmoszférában hozzáadjuk 100 ml, 100°C-ra előmelegített 1,2-dibrómetánhoz. A reakcióelegyet 30 percen át 100-105 °C-on keverjük, majd 20 °C-ra hütjük. Az oldhatatlan sókat kiszűrjük és a szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk és beszárítjuk. Kitermelés: 2,5 g (olaj). Rf 4 : 1 : 1 arányú butanol-ecetsav-víz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
