179401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklusos benzo- pirazino (imidazo,diazepino)-pirido-azepin-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 179^01 12 Rf 4:1:1 arányú butanol-ecetsav-víz elegyben: 0,43 szilícium-dioxidon. Az olajos maradékot felvesszük 0,5 ml etanolban, majd pikrilsav etanolos oldatát adjuk ehhez az oldathoz. A csapadékot kiszűrjük és éterrel mossuk. Kitermelés: 20 ml, olvadáspont: 205—208 °C. 4. példa 2-Metil-l ,2,3,4,10,14b-hexahidro-benzo[c] pirazino[ 1,2-a]pirido[3,4-f]azepin 1,8 g l-(3-hidroxi-metil-piridil-4)-2-fenil-4-metil-piperazint, melynek olvadáspontja 127—129 °C, és melyet az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon állítunk elő, kis adagokban hozzáadunk 3,6 ml hűtött tömény kénsavhoz, nitrogénatmoszférában, körülbelül 10 perc alatt. Ezt követően az elegyet körülbelül 7 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük mindaddig, míg tiszta, homogén reakcióelegyet nem kapunk. Ezután 25 g jeget adunk az elegyhez, majd körülbelül 12 ml tömény ammóniumhidroxid-oldat segítségével meglúgosítjuk. A lúgos elegyet ezután etilacetáttal extraháljuk és az így kapott etilacetátos extraktumot szárítjuk, majd beszárítjuk. Kitermelés: 1,68 g színtelen olaj. Rf 9 : 1 arányú metanol-ecetsav elegyben mérve: 0,42 szilícium-dioxidon. A vegyületet etanolban pikrinsawal kezelve egy kristályos dipikrátot kapunk, melynek olvadáspontja: 247-248 °C. 95%-os etanollal készült benzoesav-oldattal végzett kezeléssel 3 molekula kristályvizet tartalmazó benzoesav-sót állítunk elő, melynek olvadáspontja: 87—89 °C. 5. példa A következő vegyületeket a 4. példában ismertettél analóg módon állíthatjuk elő: 2-metil-l ,2,3,4,5,15b-hexahidro-l lH-benzo[c] [ 1,4]diazepino[ 1,2-a]pirido[3,4-f]azepin, Rf 9 : 1 arányú metilénklorid-metanol elegyben mérve 0,52 (szilícium-dioxidon). 6. példa 2-Metil-l ,2,3,4,10,14b-hexahidrobenzo[c] pirazino[ 1,2-a]pirido[3,4-f]azepin 1. 2-Metil-10-oxo-1,2,3,4,10,14b-hexahidro-benzo[c]pirazino[ 1,2-a]pirido [3,4-f]azepin 3,7 g (0,01 mól) l-(3-karboxi-piridil-4)-4-metil-2- -fenil-piperazin-dihidrokloridot (olvadáspont: 175— —178 °C) 100 ml etanolban feloldott 0,57 g káliumhidroxiddal keverve szabad bázissá alakítunk. Szobahőmérsékleten 1 órán át végzett keverés után a reakcióelegyet bepároljuk és 30 ml tionil-kloridot adunk a maradék szilárd anyaghoz. Az elegyet 4 órán át visszafolyató hűtővel felszerelt edényben forraljuk, majd bepároljuk. A maradékhoz hozzáadunk 50 ml vízmentes 1,2-diklóretánt és az elegyet egy ideig keverjük. Ezt követően kiszűrjük az oldhatatlan komponenst. A szűrletet nitrogénatmoszférában, állandó keverés mellett hozzáadjuk 7,5 g vízmentes alumíniumklorid 45 ml széndiszulfiddal készült szuszpenziójához. A reakcióelegyet visszafolyató hűtővel felszerelt edényben 20 órán át forraljuk, majd 100 ml vízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk, amikor 950 mg (34%) nyers 2-metil-10-oxo-l ,2,3,4,10,14b- hexahidrobenzo[c]pirazino[l,2-a]pirido[3,4-f]azepint kapunk olajos termék formájában. Rf 8 : 2 arányú toluol-etanol elegyben: 0,8 (szilícium-dioxidon). 2. 2-Metil-l ,2,3,4,10,14b-hexahidro-benzo [c]pirazino[ 1,2-a]pirido[3,4-f]azepin 800 mg (0,00285 mól) 2-metil-l 0-oxo-l,2,3,4,10,14b-hexahidro-benzo[c]pirazino [l,2-a]pirido[3,4-f]azepint hozzáadunk egy 4 ml dietilénglikolból, 1 ml dimetilszulfoxidból, 0,4 g káliumhidroxidbói és 1 ml 80%-os hidrazinhidrátból álló szuszpenzióhoz. A reakció exoterm, a reakcióhőmérsékletet 120 °C-ra állítjuk be, majd ezen a hőmérsékleten 30 percen át tartjuk. Ez alatt az idő alatt a hidrazin-víz elegyet (0,8 ml) desztilláljuk, majd a reakció hőmérsékletét további 3 órán át 160°C-on tartjuk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Szárítás után, és az oldószert elpárologtatva 685 mg (90%) 2-metil-l ,2.3,4,10,14b-hexahidrobenzo[c]pirazino[l,2-a] pirido[3,4-f]azepint kapunk, világossárga olaj formájában. Ezt az olajat 95%-os etanollal készült benzoesav-oldattal kezelve 86—89 °C-on olvadó kristályos benzoátot kapunk. A termék 3 molekula kristályvizet is tartalmaz. 7, példa A következő vegyületek szintén a 6. példában ismertetettel analóg módon állíthatók elő: 2-metil-l ,2,3,4,5,15b-hexahidro-l lH-benzo [c][l,4]diazepino-[l,2-a]pirido[3,2-f] azepin, maleát-sójának olvadáspontja 166 °C, 2-metil-l ,2,3,4,5,15b-hexahidro-l lH-benzo [c][ 1,4]diazepino[ 1,2-a]pirido[3,4-f] azepin, Rf 9 : 1 arányú metilénklorid-metanol elegyben mérve: 0,52 (szilícium-dioxidon), 2-metil -1,2,3,4,10,14b -he xahidro-benzo[ c ] pirazino[ 1,2-a]-pirido[3,2-f]azepin, olvadáspont: 113-116 °C, 2-metil-12-metoxi-l,2,3,4,10,14b-hexahidro-benzo[c Jpirazino [ 1,2-a]piridof 3,2-f] azepin. Rf 8 : 2 arányú toluol-etanol elegyben mérve: 0,4 (szilícium-dioxidon). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
