179401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklusos benzo- pirazino (imidazo,diazepino)-pirido-azepin-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 179401 4 gyűrűzárásával állíthatók eló'. Az éterezett hidroxiicsoport lehet például egy 1-6 szénatomos alkiloxicsoport, az észteresített hidroxilcsoport előnyösen egy kis széna to mszámű alifás aciloxicsoport, például acetoxicsoport, vagy egy szulfoniloxicsoport, például toziloxi- vagy meziloxi cső port, Ezt a kondenzációs reakciót erősen dehidratáló (ha X jelentése hidroxilcsoport) vagy erősen dehidrohalogénező (ha X jelentése halogénatom) körülmények között, előnyösen emelt hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakcióelegyhez adható dehidratáló vagy dehidrohalogénező szerek lehetnek különféle savak vagy savanhidridek, így például kénsav, tömény sósav, pikrilsav, trifluorecetsav, foszforsav, polifoszforsav (PPA), foszforoxiklorid, foszfortrioxid, foszforpentoxid vagy Lewis-savak, például alumíniumklorid, titánklorid, bórtrifluorid, antimonpentaklorid és cirkóniumtetraklorid. Különösen előnyös dehidratáló szerek a kénsav és foszforsav származékok, így például a polifoszforsav vagy a foszforoxiklorid. Különösen előnyös dehidrohalogénező szer az alumíniumklorid. A (II) általános képletű vegyületek szintén újak és előállításukra számos lehetőség van. Ezek egyikét mutatja be az A reakcíóvázlat. Valamennyi feltüntetett reakciólépés önmagában ismert. Egy másik lehetőség az (I) általános képletű vegyületek előállítására a (III) általános képletű vegyületek, ahol A, Rí, R2, és m jelentése a fent megadott ketocsoportjának redukciója, ami tekintettel a kiindulási anyag lényegében analóg módon végzett előállítására, bizonyos mértékben a fentiekben ismertetett eljárással rokon eljárásnak tekinthető. A ketocsoport redukciója a megfelelő metiléncsoporttá bármely, az ilyen típusú átalakításokra ismert redukciós eljárással, például a Wolf-Kishner-, Huang-Minlon- vagy Clemmensen-redukcióval végrehajtható. Más módszerek is használhatók azonban, például — a ketocsoport redukálása hidroxilcsoporttá, például egy komplex fémhidrid segítségével, majd a hidroxil csoportnak ezt követően egy ismert módszerrel végzett lehaátása, amely történhet például úgy, hogy a hidroxilcsoportot egy alkalmas éterré, például tetrazoliléterré, vagy egy alkalmas észterré, például egy szulfonsav- vagy foszforsav-észterré vagy halogénné alakítjuk, és ezeket a csoportokat hidrogénezéssel lehasítjuk, — a ketocsoport átalakítása egy dialkiltioketállá vagy alkiléntioketállá, majd ezt követő hidrogénezés. A (III) általános képletű vegyületek szintén újak, és az ilyen vegyületek ismert eljárások szerűit állíthatók elő. Ha a (II) általános képletű vegyületek előállítását bemutató reakciósémán egy kis változtatást hajtunk végre, a (III) általános képletű vegyületek előállításának bemutatására is alkalmassá tehetjük. Ez a reakció szintén az A rekcióvázlaton látható. Egy az előzőektől teljesen eltérő, de könnyen végrehajtható eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek a IV általános képletű vegyületek, ahol A, Rj, és R2 jelentése a fentiekben megadott gyűrűzárásával állíthatók elő. A heterociklusos gyűrű kialakítására szolgáló gyűrűzárási reakciót az irodalomban ismertetett eljárással úgy hajthatjuk végre, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben m jelentése a fentiekben megadott, Z1 és Z2 halogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent. A fenti eljárásban alkalmazható (V) általános képletű vegyületek például a következők: metilénklorid, metilénbromid, etilénbromid, etilénjodid, etilénklorid, l-klór-2-bróm-etán, propilénklorid, propilénbromid, metiléndiol (azaz a formaldehid vizes oldata). Egy másik, az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás szerint egy (VII) általános képletű vegyület, ahol A, Rj és R2 jelentése a fent megadott, és B egy piperazin- vagy diazepin-gyürűt jelent, amelyben a nitrogénatomok valamelyikével szomszédos szénatomok közül legalább egyet oxo- vagy tiocsoport szubsztituál, egy vagy több oxo- vagy tiocsoportját redukáljuk. A redukciót amin- vagy tioamidcsoport redukciójára ismert módszerrel, valamely fémhidrid segítségével, például lítiumalumíniumhidriddel, diboránnal, vagy katalitikus hidrogénezéssel, előnyösen Raney-nikkel katalizátor felhasználásával hajtjuk végre. A redukálószerek közül a diborán a legelőnyösebben használható. A (VII) általános képletű vegyületek az irodalomban ismert módszerekkel analóg módon egy (IV) általános képletű diamin, vagy egy (IVA) általános képletű rokon vegyület és például egy dialkiloxalát (m = 2), egy halogén-tio-acetil-halogenid (m = 2), egy alkil-halogén-acetát (m=2), akrilsav(POCl3) (m=3), egy halogén-propionil-halogenid (m = 3) kondenzációjával állíthatók elő. Ha egy (1VA) általános képletű vegyületet használunk kiindulási anyagként, egy (VII) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatunk, hogy a (IVA) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű reagenssel reagáltatunk. A fenti eljárás során felhasznált (IV), (IVA) és (VI) általános képletű kiindulási anyagok az analóg vegyületekre ismert eljárások szerint állíthatók elő. Egy ilyen vegyületek előállítására alkalmas eljárást szemléltet a B reakcióvázlat. Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, és ennek következtében az (I) általános képletű vegyületek racém elegye mellett, e vegyületek optikai antipódjai is előállíthatok. Ezeket az optikai antipódokat a találmány szerint racém végtermék re zol válásával állítjuk elő. Kémiailag lehetőség van azonban arra is, hogy az optikai antipódokat közvetlenül állítsuk elő úgy, hogy megfelelő, optikailag aktív (II), (III) (IV) vagy (VII) általános képletű vegyületekből indulunk ki, a racém elegyek helyett. Ez az utóbbi szintézis lényegében azt jelenti, hogy a racemátok rezolválása a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
