179401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklusos benzo- pirazino (imidazo,diazepino)-pirido-azepin-származékok, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 179401 6 teljes szintézis egy korábbi fázisában történik meg. Ugyanígy semmi akadálya annak, hogy a (II), (III), (IV) vagy (VII) általános képletű vegyületek sóit használjuk kiindulási anyagként. A vegyületek sói alatt az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós vagy kvaterner ammóniumsóit értjük. A savaddíciós sókat úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű szabad bázist egy alkalmas szervetlen vagy szerves savval reagáltatjuk, amely lehet például sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, maleinsav, hangyasav, citromsav vagy aszkorbinsav. A gyógyászatilag elfogadható kvaterner ammonium-vegyületeket, különösen az 1—4 szénatomos alkil-ammóniumsókat úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű szabad bázisokat például egy alkil-halogeniddel, így metiljodiddal reagáltatjuk. Természetesen lehetőség van az (I) általános képletű vegyületek benzol gyűrűjéhez kapcsolódó Rt szubsztituensek megváltoztatására vagy új szubsztituensek bevezetésére, vagy a piridin gyűrű halogénatommal utólag történő szubsztituálására, bár előnyösebb, ha a fentiekben ismertetett kiindulási anyagok már tartalmazzák ezeket a helyettesítőket. így valamely (I) általános képletű vegyület például brómmal vagy klórral végzett halogéné zése elsősorban olyan I általános képletű vegyület keletkezéséhez vezet, amely egy bróm- vagy klór-helyettesítőt tartalmaz. Egy olyan (I) általános képletű vegyület, melyben R2 jelentése 1-4 szénatomos aikilcsoport, átalakítható továbbá egy olyan (I) általános képletű vegyületté, ahol R2 hidrogénatomot jelent, például egy megfelelő alkil-kloroformáttal vagy cianogén-bromiddal végzett reakcióval, majd az így előállított termék hidrolízisével. A találmány egészében valamely, az Rí és R2 jelentésében definiált 1-4 szénatomos aikilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot értünk. Ilyen csoportok például a metil-, etil-, prop- Ü-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butilcsoport. A fentiekkel megegyező jelentésűek az alkoxicsoportokban szereplő alkilcsoportok is. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületekhez hasonló szerkezetír vegyületek kerültek ismertetésre a 155 999. és 164 359. számú magyar szabadalmi leírásokban. Néhány a fenti szabadalmi leírásokban ismertetett vegyület és néhány találmány szerinti vegyület hisztamingátló és szerotoningátló hatását a következő farmakológiai példában hasonlítjuk össze. összehasonlító példa A hisztamingátló és szerotoningátló hatást a jól ismert hörgő összehúzódási kísérlettel vizsgáltuk. A vizsgált ismert vegyületek az A általános képlettel foglalhatók össze. Ezen belül az ,,a” vegyületben R2 = metilcsoport, Rí = hidrogénatom, n= 1, a „b” vegyületben R2 = metilcsoport, R! = klóratom, n = 1, a „c” vegyületben R2 = metilcsoport, Rí = hidrogénatom, n = 0. Az „a” és „b” vegyületeket a 155 999. számú, a „c” vegyületet a 164 359. számú magyar szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti vegyületek közül az 1., 2. és 3. vegyületek az 1/1 általános képlettel foglalhatók össze, ahol az 1. képletű vegyületben R2 = metilcsoport, R] = hidrogénatom, a 2. képletű vegyületben R2 = metilcsoport, R! = klóratom, a 3. képletű vegyületben R2 = hidrogénatom, Rí = hidrogénatom. A 4. és 5. sorszámú vegyületek az (1/2) és (1/3) képletekkel írhatók le. A kapott eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze. A vegyület jelölése ED5 0 szerotoningátló érték 7/kg hisztamingátló Szerotoningátló ED50 hisztamingátló ED5 0 aránya a. 5,6 2,8 0,5 b. 55 18 0,3 c. 8,2 3,0 0,4 1. 3,5 17 '4,8 2. 5,8 13 2,2 3. 14,2 33,5 2,4 4. 2 4 2,0 5. 24 >1000 >40 Találmányunk lényegét az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1 .példa 2Metil-l,2,3,4,10,14b-hexahidro-benzo[c] pirazino[ 1,2-a]pirido[3,2-fjazepin és sóinak előállítása 1. l-(3-Ciano-piridil-2-)-2-fenil-4-metil-pipcrazin 13,85 g (0,1 mól) 2-klór-nikotino-nitril és 17,62 g (0,1 mól) 1-metil-3-fenil-piperazjn 250 ml vízmentes dimetilfuránnal készült oldatához hozzáadunk 17,43 g (0,3 mól) vízmentes káliumfluoridot és a szuszpenziót 140 °C-on nitrogén atmoszférában 20 órán keresztül melegítjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 1250 ml vízbe öntjük. A vizes fázist négyszer 300 ml etilacetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves extraktumokat átmossuk 100 ml vízzel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
