179397. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kloridintart,bőrtapaszként kialakított gyógyászati készítmény előállítására
7 179397 8 A (10) tapaszt a következőképpen állítjuk elő: a (13) réteg elkészítésáiez szükséges keveréket úgy állítjuk össze, hogy a klonidint, az iners folyadékot és egy olyan folyadékot, amelyben a klonidin nem oldódik, de amely a poliizobuténeknek oldószere, homogenizálunk. Ez utóbbi oldószer kismolekulájú szénhidrogén, így heptán, hexán vagy dklohexán lehet. A homogenizálást nagy keverési sebességgel kell végezni, hogy a klonidin biztosan a megfelelő szemcsenagyságú legyen a rétegben. A szemcsenagyság befolyásolja a klonidin oldódásának sebességét a réteg többi komponensében és a réteg tapadási tulajdonságait. 5-20 n tartományú szemcsenagyság (átlagos átmérő) a megfelelő. Ezután a fenti elegyhez hozzáadjuk a nagy- és kismolekulasúlyú poliizobutének keverékét, amihez kisebb nyíróhatású berendezést, így mágneses keverőt vagy forgó kereket használunk, amíg a klonidinszemcsék szuszpendálódnak, és a poliizobutének feloldódnak. A klonidin, az iners folyadék és a poliizobutének arányát a keverékben már az előzőekben megadtuk. A bőrrel érintkező (16) réteg előállításához szükséges keveréket ugyanúgy készítjük el, mint a (13) réteg keverékét, a komponensek mennyiségi •/iszonyait megfelelően beállítva. A klonidinszemcsék átlagos átmérője fajlagos felületük megmérésével határozható meg, és az alábbi empirikus egyenlettel számítható ki: 6 d = ---A p ahol d jelenti az átlagos átmérőt, p a klonidin sűrűségét és A a fajlagos felületét [S. Brunauer, P. Emmett, E. Teller: J. Am. Chem. Soc. 60, 309 (1938); S. Gregg: „The Surface Chemistry of Solids”, 2. Ausgabe, Reinhold Publishing Corp. N. Y. (1961); S. Gregg and S.Sing: „Adsorption, Surface Area and Porosity”, Academic Press, N. Y. (1967); D. Yound and A. Crowell: „Physical Adsorption of Gases”, Butterworth and Co. Ltd., London (1962); C. Orr and J. M. Dalla Valla: „Fine Particle Measurements”, Macmillian, N. Y. (1959)]. A (13) tárolóréteget úgy képezzük, hogy ennek keverékét a (11) védőréteg egyik felületére öntjük, és száradni hagyjuk. Hasonlóképpen képezzük a (16) réteget úgy, hogy a bőrrel érintkező réteg keverékét kiöntjük a lehúzható (18) védőréteg egyik felületére és száradni hagyjuk. Az összeillesztett készletréteget és védőréteget ezután az iners folyadékkal telített (15) mikropórusos membránréteg egyik oldalára rétegezzük, és az az összeillesztett tapadóréteget és lehúzható védőréteget a (15) membránréteg másik oldalára rétegezzük. A rétegből álló készítményt széles sávokban állítjuk elő, amelyekből az egyes (10) tapaszok a kívánt nagyságban és alakban levághatok vagy lyukasztással kivághatok. A (10) tapaszt a mellbimbó környékére felvihetjük, és a klonidint az előírt dózisprogramnak megfelelően alkalmazhatjuk anélkül, hogy ezt a részt előzetesen vagy egyidejűleg a bőrön való áthatolást elősegítő szerrel kezelnénk. Ha azonban - mint a fentiekben említettük - a tapaszt valamely másik testrészen akarjuk alkalmazni, akkor ezt a helyet egy vagy több, a bőrön áthatoló fent említett szerrel kezelni kell. Ha egyidejű kezelés szükséges, akkor a szert a (10) tapaszba bedolgozhatjuk. Ebben az esetben a (13) és (16) réteg tartalmazhatja egy ilyen szer hatásos mennyiségét. Azt tapasztaltuk, hogy a klonidin a bőrt nem izgatja és lokális mikrobiocid hatást fejt ki. így nem szükséges más biocid anyagot alkalmazni, hogy az organizmusok szaporodását a leragasztott bőrfelületen megakadályozzuk. A tapasz nagysága nem lényeges. A tapasznak általában olyan nagynak kell lennie, hogy a klonidint 0,5-10 cm2 bőrfelületre adja le. Ebben az esetben a tapasz effektiv felülete ugyancsak 0,5—10 cm2. A találmány szerinti tapasz előállítását közelebbről a példával szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét erre korlátoznánk. Ha más megjelölés nincs, akkor a részek súlyrészekben értendők. Példa 2,9 súly% 2-(2,6-diklór-fenilamino)-2-imidazolint, 10,4 súly% ásványolajat (25 °C-on 10 cP viszkozitású) és 75 súly% heptánt összekeverve szuszpenziót készítünk. A szuszpenziót Polytron-homogenizátorban 10 percig 5000-10 000 ford./perc sebességgel homogenizáljuk. Ezután 5,2 súly% nagy molekulasúlyú polüzobutén (Vistanex MML-100 néven kapható, átlagos molekulasúlyú viszkozitásméréssel meghatározva 1 200 000) és 6,5 súly% kismolekulasúlyú polüzobutén (Vistanex LM-MS néven kapható, átlagos molekulasúlya viszkozitásméréssel meghatározva 35 000) keverékét a homogenizált szuszpenzióhoz adjuk, és az elegyet lassan keverjük, amíg a klonidinszemcsék szuszpendálódnak, és a polüzobutének feloldódnak. Az így kapott keveréket 10 mikron vastag, alumíniumfóliával bevont polietiléntereftalát (kereskedelmi neve MEDPAR) védőfilmre öltjük, és éjszakán át levegőn, majd 15 percig 60 °C-os kemencében szárítjuk, így kb. 50 mikron vastag klonidin-tárolóréteget kapunk. Hasonlóképpen elkészítjük a tapadóréteg és a lehúzható védőréteg kombinációját, úgy, hogy 0,9 súly% klonidinből, 11,4 súly% ásványolajból, 75 súly% heptánból, 5,7 súly% fenti nagymolekulasúlyú poliizobuténből és 7 súly% fenti kismolekulasúlyú poUizobuténből a fentiekhez hasonlóan előállított keveräcet 125 mikron vastag, szilikonnal és alumíniummal rétegzett polietilénréteggel bevont poÜetiléntereftalát filmre öntünk. A rétegek kombinációja kb. 175 mikron vastag. Ezután a tapadóréteg és a lehúzható védőréteg kombinációját 25 mikron vastag, az említett ásványolajjal telített mikropórusos polipropilén membránra (kereskedelmi neve Celgard 2400) rétegezzük, majd a lehúzható védőréteg és klonidin-készletréteg fenti kombinációját a membrán másik oldalára rétegezzük. Az így kapott ötrétegű készítményből 1,1 cm2 nagyságú, kerek korong alakú bőrtapaszokat vágunk ki. A tapaszokkal végzett in vitro kísérletek azt mutatják, hogy ezek kezdetben 60jug klonidint tartalmazó alapdózist adnak le (az első két óra átlaga), 5 10 15 20 2'5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
