179361. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolilmetil-piperidin-származékok előállítására
9 179361 10 1 425.354 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 8. példájában leírt termék, között. Ezt a vegyületet 1-/1 -[2-(indol-3-il)-etil]-piperid- 4-il/-3-benzoil-karbamidnak is nevezhetjük. A kísérletek eredményei azt mutatják, hogy az I és Il-es jelű vegyületek egyaránt hatásos 5-HT-felvételgátlók, de csekély mértékben akadályozzák a noradrenalinfelvételt. Az I-es jelű vegyület a Il-es jelű vegyülettel szemben nem okoz CNS-depressziót emlősöknél vagy nem csökkenti jelentős mértékben magas vérnyomású patkányok vérnyomását. Az I-es jelű vegyület ezenkívül nem antagonizálja a post-synapticus 5-HT-receptort in vitro. Noradrenalin és 5-hidroxi-triptamin agyszelvényekbe való felvételének gátlása A vizsgálandó vegyületek hatását noradrenalinnak (NA) patkányagyból preparált agykéreg-szelvényekbe való felvételére Snyder, Green és Hendley [Kinetics of H3-norepinephrine accumulation into slices from different regions of the rat brain (J. Pharm, exp. Therap. 164: 90-102, 1968)] módszere'szerint határozzuk meg. A vizsgálandó vegyületek 5-hidroxi-triptamin-felvételre gyakorolt hatását hasonló módon állapítjuk meg azzal az eltéréssel, hogy H3 5-hidroxi-triptamint alkalmazunk H3 noradrenalin helyett. Koncentráció-reakció-görbéket kapunk, mind a vizsgálandó vegyületre, mind a szabványos anyagra, az imipraminra. Az egyes vizsgálandó vegyületek hatását az imipramin hatásához viszonyítva fejezzük ki, tehát a imipramin moláris koncentrációja, amely az NA— (vagy 5—HT)-felvétel 50%-os gátlását vizsgálandó adja vegyület ----------------------------------------------------— hatásfoka vizsgálandó vegyület moláris koncentrációja, amely az NA(vagy 5—HT)-felvétel 50%-os gátlását adja Eredmények Hatásfok (imipramin = 1,0) Vegyület noradrenalin 5-hidroxi-triptamin II 0,2 8,0 I 0,06 10,0 Mindkét vegyület hatásosan gátolja az 5-hidroxi-triptamin-felvételt és nagyon gyengén gátolja a noradrenalin-felvételt. Antihipertenzív hatás Az antihipertenzív hatást a következő módon határozzuk meg: Nőstény patkányokat hipertenzíwé teszünk féloldali veseeltávolítással és 30 mg dezoxikortokoszteronacetát-pellett s.c. bevitele útján. Az ivóvizet normál konyhasóoldattal helyettesítjük szükséges mennyiségben az előkészítés első négy hetében. A vérnyomás 6 hét után egy hipertenzív szinten stabilis lesz. A systdés nyomást közvetetten megmérjük a vizsgálandó vegyület beadása előtt egy E és M pneumatikus pulzustranszducerrel és egy MX2 rögzítő-készülékkel. A vizsgálandó vegyületet 0,5%-os hidroxipropilcellulóz -0,9%-os konyhasóoldat-vivőanyaggal készített szuszpenzió dákjában orálisan adjuk be négy patkányból álló csoportoknak. A vérnyomást a 2., 6. és a 24. órában mérjük ismét és az eredményeket a predózisértékek százalékában fejezzük ki olyan patkányokból álló csoport értékeivel összehasonlítva, ahol az állatok csupán vivőanyagot kaptak. Eredmények Adag Idő/óra BP HR Vegyü- (mg/kg adagolás (kontroll (kontr let p.o.) után %) %) II 10 2 64+ 109+ 6 82 96 24 99 97 25 2 49+ 119 6 52+ 104 24 19* Q7 50 2 51+ 105 6 51+ 90 24 62* 96 I 50 2 90 101 6 102 98 24 106 84 + jelentős eltérés a kontrolitól BP = systdés vérnyomás HR = szívfrekvencia A II vegyület nagymértékben csökkentette a vérnyomást, míg az I vegyület számottevő aktivitást nem mutatott. Az antihipertenzív aktivitásnak hipertenzív patkányoknál történő más meghatározásánál a II vegyület ugyancsak jelentős aktivitást mutatott, míg az I vegyület csak mérsékelt hatást tanúsított. CNS aktivitás (befolyás az egerek viselkedésére) A vizsgálandó vegyületeket orálisan adjuk be három egérnek (CF-1, 14—24 gram) a következő adagokban: 400, 127,40 és 12,7 mg/kg. Az állatokat két óra hosszat megfigyeljük és ezidő alatt feljegyezzük az általános ingerlékenység jeleit (például a spontán motoraktivitás növekedését, túlságos tapintótevékenységet, sorozatos görcsös izomösszehúzódást), az általános lehangoltság jeleit) például a spontán motoraktivitás csökkenését, a légzés csökkenését) és az autonom aktivitást (például pupillaszűkületet, pupillatágulást, hasmenést). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
