179325. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7,8,9,10-tatrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indolok előállítására
179325 4 lékhatásokkal rendelkeznek vagy megszokásra teszik a kezelt személyt hajlamossá. Ezeknek az előnyös tulajdonságoknak az alapján a találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű vegyületek előnyösen gazdagítják az ilyen hatásirányú gyógyszerek választékát. A találmány szerinti eljárásban mint kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (II) általános képletű vegyületek és az ezek előállításához felhasználható előtermékek csak részben ismeretesek. Ezeket a vegyületeket azonban ismert módszerekkel könnyen előállíthatjuk, például az (A), (B) és (C) reakció-vázlatokon szemléltetett módon, az említett reakció-váziatokon feltüntetett egyes reakciókat az alábbi irodalmi közlemények ismertetik közelebbről: (A) reakció-vázlat: (a) reakció: Org. Synth., Coll. Ili, 26, 562 (1955), (c) reakció: H. A. Staab és munkatársai, Liebigs Ann. 655, 90 (1962), (d) reakció: H. Henecka, Houben-Weyl 7/2b kötet, 1338 és köv. old. (1976). Az (A) reakció-vázlaton R’ jelentését egy CH2 -csoport elvételével kapjuk R3 fenti meghatározásából, amennyiben ez az R3 meghatározásában felsorolt szubsztituensek esetében értelemszerűen lehetséges, R6 hidrogénatomot vagy alkil-, különösen metil-, etil- vagy terc-butil-csoportot, tetrahidropiranil-(2)-csoportot vagy benzilcsoportot képvisel. (B) reakció-vázlat: (a) reakció: S. Rossi és R. Trave, Farmaco Ed. Sei. 15, 396 (1960), N. B. Chapman és munkatársai, J. Chem. Soc. 1968, 518, (b) reakció: C. Angelini, Ann. Chim. (Róma) 47, 705 (1957), A. Ricci és N. Cagnoli, Ann. Chim (Róma) 45, 172 (1955), F. Sauter és A. Dzerovicz, Monatsh. Chem. 101, 1806 (1970). Az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületek - ben az R1, R2 és R3 meghatározásában szereplő csoportok a már megadottak lehetnek. E csoportok példáiként a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, izopentil-, hexil-, 2-metoxi-etil-, 2-etoxi-etil-, 3-metoxi-propil-, terc-butil-, allil-, dimetil-amino-etil-, dietil-amino-etil-, dietil-amino-propil-csoportok említhetők. Különösen előnyösek e szempontból a metil-, propil-, izopropil-, izobutil-, butil- és dimetil-amino-etil-csoport. Az R1, R2 és/vagy R3 helyén adott esetben szereplő fenil-(r.sz.)alkil-csoport előnyösen 7—10 szénatomot tartalmaz. Az ilyen csoportok példáiként a benzil-, 2-fenil-etil- és 1-fenil-etil-csoport említhetők. Különösen előnyös a benzilcsoport. Szubsztituensként ezekben a csoportokban egy vagy két halogén-, különösen előnyösen fluoratom szerepelhet. Az R1 és R2 helyén adott esetben szereplő cikloalkil- illetőleg cikloalkil-alkil-csoport a cikloalkil-gyűrűben 3-6 szénatomot és az alkil-láncban 1-3 szénatomot tartalmaz előnyösen. Az ilyen csoportok példáiként a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, 3 ciklohexil-, ciklohexil-metil- és ciklohexil-etil-csoportot említjük. További csoportként R2 helyén különösen 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiloxikarbonil-csoportok szerepelhetnek, amelyekben egy hidrogénatom dialkil-amino-csoporttal lehet helyettesítve. Példaként a 3-dimetil-amino-propil-észterek említhetők. A II + III -*■ I reakció esetében a reakcióban részt vevő vegyületek reakcióképességétől függően elvileg kétféle különböző reakciókörülményeket alkalmazhatunk. 1. Savra nem érzékeny (II) vagy (III) általános képletű reaktánsok esetében az említett vegyületek sóit, különösen hidrokloridját alkalmazzuk valamely erre alkalmas hígítószerben. Hígítószerként bármely szokásos és a Fischer-féle indol-gyűrűzáráshoz alkalmas oldószer alkalmazható, vö.: a) E. Enders, Houben-Weyl, 10/2 kötet, 546- -586 old. (1967), b) A. Weissberger: The Chemistry of Heterocyclic Compounds. Indole Part I., 232-317. old., W. J. Houlihan, Wiley-Interscience 1972. Az alkalmas oldószerek példáiként a víz, metanol, etanol, propanol és különösen izopropanol, benzol, toluol, xilol, továbbá más szerves oldószerek, mint dioxán, jégecet, polifoszforsav-etilészter és magas forráspontú szénhidrogének említhetők. Kondenzálószerként bármely szokásos és a Fischer-féle indol-gyűrűzáráshoz alkalmas katalizátor - vö.: A. Weissberger; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Indole Part I, 246-258, W. J. Houlihan, Wiley-Interscience 1972 — használható, az alkalmas katalizátorok példáiként a cink-klorid, bór-trifluorid, bór-trifluorid-éterát, hidrogén-klorid, tömény vagy vízmentes kénsav, foszforsav, polifoszforsav, polifoszforsav-etilészter, hangyasav, savas ioncserélők, például Amberlite IR-120, vagy jégecet és hidrogén-klorid elegye említhetők. Érzékenyebb (II) illetőleg (III) általános képletű reakció-partnerek esetében a gyűrűzárási reakciót előnyösen valamely inert gáz, például nitrogén vagy argon jelenlétében folytatjuk le. Szükség esetén hidrogén-kloridot is alkalmazhatunk kondenzálószerként. A (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekkel való reagáltatása során a reakcióhőmérséklet viszonylag széles határok között változtatható. Általában 50 °C és 150 °C közötti, előnyösen 70 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő általában félórától 20 óráig terjedhet. A reakciót rendszerint közönséges nyomáson folytatjuk le. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele során 1 mól (II) általános képletű hidrazin-vegyületre számítva csekély, 0,1 mól és 0,5 mól közötti feleslegben alkalmazzuk a (III) általános képletű piperidont. A reakcióelegy feldolgozása célszerűen az elegy bepárlása, a kapott koncentrátum valamely erre alkalmas inert szerves oldószerben történő oldása, valamely bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy ammóniával történő meglúgosítás és tisztítás, adott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
