179323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-szubsztituált tioacil-prolin-származékok előállítására
5 179323 6 Az I általános képletű vegyületekben egy vagy több aszimmetrikus szénatom van, ezt az I általános képletben csillaggal jelöljük. Ennek megfelelően a vegyületek sztereoizomer alakban vagy ezek racém keverékeiként fordulhatnak elő. Mindezek az alakok a találmány körébe tartoznak. A fenti leírt szintézisekben kiindulási anyagként a racemátot vagy az enantiomerek egyikét használhatjuk. Ha a szintézis során rácém kiindulási anyagot használunk, akkor a termékként kapott sztereoizomereket szokásos kromatográfiás vagy frakcionált kristályosítási módszerekkel különíthetjük el. Általában az aszimmetrikus szénatomra vonatkoztatott L-izomer az előnyös. A találmány szerinti vegyületek különféle szervetlen vagy szerves bázisokkal bázisos sókat alkothatnak, ezek a sók szintén a találmány keretébe tartoznak. Ilyen sók például az ammóniumsók, alkálifémsók, például nátrium- és káliumsók (ezek előnyösek), alkáliföldfémsók, például kalcium- és magnéziumsók, a szerves bázisok sói, például diciklohexilaminsók, benzatin-, N-metil-D-glukamin-, hidrabaminsók, aminosavakkal, például argininnel, lizinnel stb. alkotott sók. Előnyösek a nem-toxikus, fiziológiailag elfogadható sók, de egyéb sók, például a termék elkülönítésére vagy tisztítására használva, szintén hasznosak lehetnek. A sókat szokásos módon állítjuk elő úgy, hogy a megfelelő szabad savat a kívánt sóiont szolgáltató alkalmas bázis egy vagy több egyenértéknyi mennyiségével olyan oldószerben vagy közegben re agáitatjuk, amelyben a só oldhatatlan, vagy vizes oldatban reagáltatjuk, és a vizet fagyasztva szárítással távolítjuk el. A sót oldhatatlan savval, például hidrogén alakban levő kationcserélő gyantával (például polisztirol-szulfonsav-gyantával, például Dowex 50-nel) vagy vizes savval közömbösítve és szerves oldószerrel, például etilacetáttal, diklórmetánnal stb. extrahálva, a szabad sav alakot kapjuk, és kívánt esetben más sót alakíthatunk ki. További kísérleti részletek a példákban találhatók, ezek a példák a találmány előnyös megvalósításait szemléltetik, és a vegyületcsoport más tagjai előállítására példaképpen szolgálnak. A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő szerként használhatók. Gátolják az angiotenzin I dekapeptid átalakulását angiotenzin Il-vé, és ezért az angiotenzinhez kapcsolódó magas vérnyomást csökkentik vagy enyhítik. A renin enzimnek a vérplazmában levő pszeudoglobulinra, az angiotenzinogénre gyakorolt hatására antiotenzin I keletkezik. Az angiotenzin I-et az angiotenzint átalakító enzim (ACE) angiotenzin Il-vé alakítja. Ez utóbbi vegyület hatékony vérnyomást fokozó anyag, amely a különféle emlősfajokban, például patkányokban és kutyákban a magas vérnyomás különböző alakjait előidézi. A találmány szerinti vegyületek az angiotenzinogén •+ (renin) -*■ angiotenzin I -*■ (ACE) -+ angiotenzin II átalakulás sorrendjét befolyásolják azzal, hogy gátolják az angiotenzint átalakító enzim működését, és csökkentik vagy megszüntetik a vérnyomást fokozó anyag, az angiotenzin II keletkezését. így tehát egy vagy több I általános képletű vegyületet vagy ezek fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítményt a magas vérnyomásban szenvedő emlősbe beadva az angiotenzin okozta magas vérnyomás csökkenthető. Egyetlen adag vagy előnyösen 2—4 részre osztott napi adag 0,1—100 mg testsúlykilogrammonként és naponként, előnyösen 1 —50 mg testsúlykilogrammonként és naponként beadva, alkalmas a vérnyomás csökkentésére, amint az S. T. Engel, T. R. Schaeffer, M. H. Waugh és B. Rubin módszere [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 143, (1973)] szerint végzett állatkísérletek mutatták. A vegyületek előnyösen perorálisan adhatók be, de parenterális, például szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intraperitoneális beadásuk szintén lehetséges. A találmány szerinti vegyületeket úgy használhatjuk a magas vérnyomás csökkentésére, hogy gyógyszerkészítményekké, például a perorális beadás céljára tablettákká, kapszulákká vagy elixírekké alakijuk, vagy a parenterális beadás céljára steril oldatokként vagy szuszpenziókként használjuk. Az I általános képletű vegyületeknek vagy az ilyen vegyületek keverékének vagy fiziológiailag elfogadható sójának 10-500 mg mennyiségét fiziológiailag elfogadható oldószerrel, vivőanyaggal, tablettamasszával, kötőanyaggal, tartósító-, stabilizáló-, ízesítőszerrel stb. az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően elkeverjük, és adagegységekké alakítjuk. Ezekben a keverékekben vagy készítményekben a hatóanyag mennyisége annyi, hogy a fent jelzett határok közötti alkalmas adagegységet kapjunk. A tablettákban, kapszulákban és más hasonló készítményekben például a következő segédanyagokat alkalmazhatjuk: kötőanyagok, például tragant, aribmézga, kukoricakeményítő vagy zselatin, tahiéi tamassza, például dikalciumfoszfát vagy mikrokristályos cellulóz, szétesést elősegítő szer, például kckoricakeményítő, burgonyakeményítő, alginsav és más hasonlók, csúsztatóanyag, például magnéziumsztearát, édesítőszer, például szacharóz, tejcukor vagy szacharin, ízesítőszer, például mentaolaj, gaulteriaolaj vagy cseresznyearoma. Ha az adagegység kapszula alakjában van, akkor a fent említett típusú anyagokon kívül folyékony hordozóanyagot, például zsíros olajat is tartalmazhat. Bevonatként vagy az adigegység fizikai alakjának módosítójaként különféle egyéb anyagok is jelen lehetnek. A tablettákat például sellakkal vagy cukorral vagy mindke.tővel vonhatjuk be. Szirup vagy elixir a hatóanyagon kívül édesítőszerként szacharózt, tartósítóízerként metil- és propilparabént, színezőanyagot és ízesítőszerként cseresznye- vagy narancsaromát tartalmazhat. Az injekcióhoz alkalmas steril készítményeket a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot oldószerben, például injekcióhoz alkalmas vízben, természetes növényi olajban, például szezámolajban, kókuszolajban, földimogyoróolajban, gyapotmagolajban stb. oldjuk vagy szuszpendáljuk. A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik, és különösen előnyös megvalósításokat ismertetnek. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
