179323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-szubsztituált tioacil-prolin-származékok előállítására
7 179323 8 3-Acetfltio-2-trifluormetil-propionsav 50 g tiolecetsav és 66 g 2-(trifluormetil)-akrilsav keverékét — M. W. Buxton és munkatársai módszere [J. Chem. Soc., 366, (1954)] szerint előállítva — vízfürdőn egy óra hosszat melegítjük, majd szobahőmérsékleten 18 óra hosszat állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban desztillálva, 3-acetfltio-2-trifluormetü-propionsavat kapunk. 1. példa 2. példa l-(3-Acetfltio-2-trifluormetü-propanoil)-L-prolin-terc-butilészter 5,1 g L-prolin-terc-butilésztert 40 ml diklórmetánban oldunk, az oldatot keverjük, és jégfürdőben hűtjük. Az oldathoz hozzáadunk 15 ml diklórmetánban oldott 6,0 g diciklohexil-karbodiimidet, majd közvetlenül ezután 5 ml diklórmetánban oldott 6,5 g 3-acetiltio-2-trifluormetü-propionsavat. Miután a reakcióelegyet jégfürdőben 15 percig, majd szobahőmérsékleten 16 óra hosszat kevertük, a kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, és semlegesre mossuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítva és vákuumban szárazra párolva, maradékként l-(3-acetütio-3-trifluormetil-propanoil)-L-prolin-terc-butilésztert kapunk. 3. példa l-(3-Acetiltio-2-trifluormetil-propanoil)-L-prolin 8 g 1 -(3-acetiltio-2-trifluormetil-propanoil)-L-prolin-terc-butilésztert 55 ml anizol és 110 ml trifluorecetsav keverékében feloldunk, és szobahőmérsékleten egy óra hosszat állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot dietiléter és hexán elegyéből többször leválasztva, a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 108-110 °C (szintereződik 103 °C-tól). Toluolból átkristályosítva [a]” = —110° (metanolban, 15 mg/ml). 4. példa l-(4,4,4-Trifluor-2-butenoü)-L-prolin Platinatégelyben bórsav megolvasztásával előállított és nitrogén atmoszférában összezúzott 7,0 g (0,1 mól) bórsavanhidridhez Dean-Stark feltéttel felszerelt 50ml-es lombikban hozzáadunk 32,2 g (0,173 mól) 3-hidroxi-4,4,4-trifluorvajsav-etilésztert, és a reakcióelegyet sófürdőben 180°-on addig melegítjük, hogy az összes anhidrid feloldódjon (mintegy 6 óra hosszat). Ezután a hőmérsékletet 350°-ra emeljük, ezalatt 23 ml desztillátum gyűlik össze a feltétben. Ezt a desztülátumot a reakciólombikba visszatöltjük, és a melegítést megismételjük. A hidroxiészter tökéletes dehidratációjának elérésére ezt az eljárást négyszer megismételjük. A desztülátumot petroléterben oldjuk, foszforpentoxid fölött szárítjuk, és desztflláljuk. Ily módon 10 g, 115-120° forráspontú 4,4,4-trifluor-2-buténsav-etüésztert, valamint 650 mg 4,4,4-trifluor-2-buténsavat kapunk. Az utóbbi termék forráspontja 150°, olvadáspontja pentánból átkristályosítva 53—55°. Az észterhez hozzáadunk 24 ml, 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot, és 25°-on 6 óra hosszat keverjük, majd vízzel hígítjuk, és a reagálatlan anyag eltávolítására metüénkloriddal extraháljuk. A vizes réteg pH-ját tömény sósavval 3-ra állítjuk be, és 50—50 ml metüénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot desztilláljuk, mire kristályos 4,4,4-trifluor-2-buténsavat kapunk. Forráspontja 145—153°. Pentánból átkristályosítva a sav olvadáspontja 54-55°. Kitermelés 4,6 g. 4,91 g (35 mmól) 4,4,4-trifluor-2-buténsav, 4,73 g (35 mmól) hidroxibenztriazol, 6,00 g (35 mmól) L-prolin-terc-butilészter és 7,22 g (35 mmól) diciklohexilkarbodiimid keverékét 200 ml metüénkloridban nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten, éjjelen át keverjük. Ezután a reakciókeveréket megszűrjük, a szüredéket 50—50 ml, 5%-os nátriumhidrogénszulfát-oldattal kétszer és 50—50 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékként kapott olajat dietiléterben oldjuk, az oldatot hűtjük, és a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket bepárolva, 8,7 g szilárd terméket kapunk. Olvadáspontja 95—100°. Ezt a terméket vékonyrétegkromatografálás segítségével kovasavgélen vizsgálva és 50 :50 arányú etflacetát-metflénklorid-eleggyel futtatva, egyetlen foltot kapunk. Rf-értéke = 0,85. Az így kapott l-(4,4,4-trifluor-2-butenoü)-L-prolin-terc-butflészter 4,0g-nyi mennyiségét (13,6 mmól) 60 ml trifluorecetsawal és 13 ml anizollal nitrogénatmoszférában 1 óra hosszat keverjük. Az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 10 ml dietfléterben oldjuk, és 500 ml pentánba öntjük. Ezt a kicsapásos eljárást megismételjük, és a maradékot 0°-on 72 óra hosszat állni hagyjuk, ez idő alatt kristályosodás következik be. A kivált 1 -(4,4,4-trifluor-2-butenoil)-L-prolint etüacetát és hexán elegyéből átkristályosítva, 2,48 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 119—120°. 5. példa l-(3-Merkapto-4,4,4-trifluor-butanofl)-L-prolin 1,5 ml tiolecetsavhoz argon atmoszférában hozzáadunk 720 mg (3 mmól) 1 -(4,4,4-trifluor-2-butenoil)-L-prolint, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. A fölös tiolecetsavat vákuumban eltávolítjuk, és a maradékként kapott l-(3-acetfltio-4,4,4-trifluor-butanoü)-L-prolinhoz 15 ml tömény ammónia és 15 ml víz elegyét adjuk, majd szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezután a reak-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
