179323. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogén-szubsztituált tioacil-prolin-származékok előállítására
3 179323 4 képest a-helyzetű szénatomon van (ekkor R3 =CF3, és R4 = H), vagy a karbonilcsoporthoz képest 0-helyzetben van, és ekkor R3 hidrogénatomot és R4 trifluormetilcsoportot jelent, az R3 és R4 pár másik tagja pedig hidrogénatom. Ha R3 és R4 közül az egyik trifluormetilcsoportot jelent, akkor mind az R2, mind az R5 hidrogén- vagy halogénatomot jelent. A III általános képlet esetében előnyös, ha R2 és Rs közül az egyik vagy mindkettő halogénatomot és R3 és R4 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy R2 és R5 hidrogénatomot, R3 halogén-, előnyösen klór- vagy brómatomot és R4 hidrogénatomot jelent. Különösen azok az I általános képletű vegyületek előnyösek, amelyek képletében R hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkanoilcsoportot, elsősorban hidrogénatomot vagy acetilcsoportot, Rí hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot, elsősorban hidrogénatomot, R2 és R5 hidrogén- vagy halogénatomot, előnyösen hidrogén- vagy fluoratomot, R3 és R4 hidrogénatomot, trifluormetilcsoportot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, ha R2 és R2 hidrogénatomokat jelentenek, akkor R3 és R4 közül az egyik trifluormetilcsoportot és a másik hidrogénatomot jelent. A pirrolidingyűrűben egy vagy két halogénatom lehet, és ezek előnyösen azonosak, előnyös a fluoratom. Az L-konfigurációjú prolinok különösen előnyösek. A fenti általános képletekben szereplő kevés szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos szénhidrogéncsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-csoport stb. lehet, különösen a metil- és etilcsoport előnyös. A kevés szénatomos alkanpilcsoport a 2—5 szénatomos zsírsavak acilcsoportja, például acetil-, propionil-, butirilcsoport stb. lehet. Előnyös a legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, különösen az acetilcsoport. Halogénatomokon a négy közismert halogénatomot értjük, előnyös a klór-, bróm- és fluoratom, különösen a fluoratom. Az I általános képletű vegyületek különféle módszerekkel állíthatók elő. Ezeket a vegyületeket — ha R hidrogéntől eltérő — általában úgy állíthatjuk elő, hogy egy IV általános képletű savat - R, R3, R4 a fenti jelentésűek - egy V általános képletű aminosawal - R1; R2, R’2j Ré a fenti jelentésűek — bármely olyan módszerrel addicionáljuk, amely alkalmas amidkötés kialakítására. Lásd például Houben-Weyl, „Methoden der Organischen Chemie”, I. rész, 376. és következő oldalak, és III. rész, 1. és következő oldalak (1974). A IV általános képletű savakat - abban az esetben, ha n értéke 1 — úgy állíthatjuk elő, hogy egy R—SH általános képletű tiosavat alkalmasan szubsztituált akrilsawal addicionálunk. Hogy a IV általános képletű vegyületben a merkaptocsoportot átmenetileg védjük, R-ként p-metoxi-benzilcsoportot alkalmazhatunk. Ezt a csoportot később trifluorecetsav és higany(II)-acetát segítségével távolítjuk el. Előnyös módszer az, ha egy V általános képletű savat és VI általános képletű halogén-alkánsavat — ebben a képletben X halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent — olyan ismert módszerrel addicionálunk, amelyben a VI általános képletű savat az V általános képletű savval való reagáltatás előtt aktiváljuk úgy, hogy vegyes anhidridet, szimmetrikus anhidridet, savkloridot, reakcióképes észtert alakítunk ki, vagy Woodward-reagens K-t, EEDQ-t (N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin) stb. használunk. Ebben a reakcióban VII általános képletű vegyidet keletkezik - Rí, R2, R2, R3, R4, R6, X a fenti jelentésűek —. Ezt a terméket egy VIII általános képletű tiosav anionjával ebben a képletben R7 kevés szénatomos alkilcsoportot jelent — helyettesítési reakcióban reagáltatva, IX általános képletű vegyületet kapunk, és ezt ezután szokásos lúgos hidrolízissel vagy aminolízissel X általános képletű vegyületté alakítjuk. Ha Rs észtercsoportot jelent (azaz ha kiindulási vegyületként V általános képletű sav észterét használva, R) kevés szénatomos alkilcsoportot jelent), az észtercsoportot szokásos eljárásokkal távolíthatjuk el. Például, ha R! terc-butoxi-csoportot jelent, akkor a IX vagy X általános képletű észtert trifluorecetsawal és anizollal reagáltatva, a megfelelő szabad savat kapjuk. Ha más alkoxicsoportok vannak jelen, akkor alkálikus hidrolízissel kapjuk a megfelelő savat. Ha kiindulási vegyületként V általános képletű savat használunk, vagy ha a végterméket szabad karbonsavként kapjuk, ezt a savat észterré úgy alakíthatjuk át, hogy diazoalkánnal, például diazometánnal vagy l-alkil-3-p-tolil-triazénnel, például 1-n-butil-3-p-tolil-triazénnel stb. észterezzük. Az előállítási eljárás egy másik változata értelmében az V általános képletű vegyületnek egy észterét, előnyösen metil- vagy terc-butilészterét vízmentes közegben, például diklórmetánban, tetrahidrofuránban, dioxánban stb. egy XI általános képletű aciltioalkánsawal diciklohexü-karbodiimid, N,N’-karb'onil-bisz-imidazol, et oxi-acetilén, difenil-foszforilazid vagy más hasonló addicionálószer jelenlétében 0 és 10 °C közötti hőmérsékleten reagál tatjuk. Ezután az észtercsoportot eltávolítjuk, például trifluorecetsavval és anizollal szobahőmérsékleten reagáltatjuk, mire szabad sav keletkezik (Rí hidrogénatomot jelent). Ha n értéke 1, R4 trifluormetilcsoportot és R3 itidrogénatomot jelent, akkor az előállítási eljárás egy előnyös változata szerint a VIII általános képletű tiosavat a VII általános képletű vegyület helyett egy XII általános képletű akrilsav-származékkal reagáltatjuk, majd a fent leírt módon folytatjuk az eljárást. A XII általános képletű vegyületeket 3-trifluormetil-akrilsavból és egy V általános képletű észterből a 4. példában leírt módszerrel állíthatjuk elő. A kiindulási vegyületként használt V általános képletű halogénezett vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő [Biochemistry, 4, 2509 (1965), Austr. J. Chem., 20, 1493 (1967), J. Amer. Chem. Soc., 86, 4709 (1964), J. Med. Chem., 20, 1176 (1977)]. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
