179315. lajstromszámú szabadalom • Elárás merkapto-csoporttal szubsztituált 2,3,4,5- tetrahidro-1H-3-benzazepin-származékok előállítására
7 179315 8 állatok egy vagy több csoportjának (az állatokat apomorfinnal szemben mutatott érzékenységük alapján válogatjuk ki), egy további állatcsoportot kontrollként alkalmazunk. Megfelelő várakozási idő után minden egyes állatnak apomorfin-hidrokloridot adunk be, 0,1 mg/kg, s.c. dózisban. Megvizsgáljuk a következő 40 percben hányszor hánynak az állatok. A hányás fellépésének közepes gyakoriságát minden egyes vizsgálati csoportra külön számítjuk ki és összehasonlítjuk a kontroll állatoknál tapasztalt értékkel. A vegyületek végső értékelésénél a hányás gyakoriságának %-os változását a kontroll állatokhoz viszonyítva adjuk meg. A vizsgálati vegyületet abban az esetben tekintjük hatásosnak, ha a kísérleti állatoknál, a kontroll állatokhoz viszonyítva, legalább 20%-os változást hoz létre a hányás gyakoriságában. A katechol vegyületek antiemetikus ED50 értéke (vagyis a kontrolihoz viszonyítva a hányás gyakoriságának 50%-os csökkentése) mg/kg. s.c.-nél kisebb. A találmány szerinti vegyületeket ismert módon gyógyászati készítménnyé készíthetjük el. A készítmények szintén a találmány tárgyához tar toznak. A gyógyászati készítményekhez valamely (I) általános képletű vegyületet vagy e vegyület gyógyászatiig megfelelő savaddíciós sóját alkalmazzuk olyan nem toxikus mennyiségben, amelyalkalmas arra, hogy állatoknál vagy' humán kezelésnél dopamin receptro blokkoló hatást hozzon létre. A készítmény a hatóanyag mellett nem toxikus gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaz. A hatóanyagot célszerűen 1 mg-300 mg-os dózisban adagoljuk. Gyógyászatiig alkalmas hordozó anyagként szilárd folyékony anyagok jöhetnek számításba a készítmény jellegétől függően. Szilárd hordozóanyagot, például laktózt, magnézium-sztearátot, fehér agyagot, szacharózt, sztearinsavat, talkumot, zselatint, agart, pektint, akkáciát stb. használunk, a tablettázott készítményt síihez szilárd zselatin kapszulában adagolt porokhoz, pasztillákhoz, gyógycukrokhoz. A szilárd hordozóanyag mennyisége széles határok között változhat, célszerűen 25 mg - 1 g-ot alkalmazunk. Folyékony gyógyászati hordozóanyagot használunk, például szirupot, olívaolajat, földimogyoróolajat, szezámolajat, vizet stb., a készítményt lágy zselatin kapszulába tölthetjük, vagy szirup, emulzió továbbá szuszpenzió formájában állíthatjuk elő. A hordozó vagy hígító anyag tartalmazhat egy leadást lassító anyagot, mint például glicerin-monosztearátot, glicerin-disztearátot, önmagában vagy viasz formájában Parenteális készítményeket, például intramuszkuláris alkalmazásra oly módon állíthatunk elő, hogy valamely hatóanyagot vagy e vegyület vízoldható sóját vízhez vagy só-oldathoz adjuk, 2mg - 50 ir.g/ml koncentrációban. Az oldatot ezt követően ampullákba vagy több dózist tartalmazó üvegcsékbe töltjük. A gyógyászati készítményeket ismert módon állítjuk elő, keverés, granulálás, préselés, oldás stb. útján. Az (I) általános képletű dopamin-receptor blokkoló hatással rendelkező vegyületeket vagy e vegyületek megfelelő savaddíciós sóit rendszerint gyó. gyászatilag alkalmas hordozó anyagokkal együtt nem toxikus mennyiségben adjuk be állatoknak vagy a humán kezelés során. A beadás módja lehet orális vagy parentális. Célszerűen azonos mennyiségű dózisokat adunk be mindaddig, amíg a kívánt hatást elérjük, így például kétszer vagy háromszor naponta, amikor a napi dózis értéke célszerűen 2-900 mg között van. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. A példákban elért hozam értéke 40 és 60% között van. 1. példa 21 g (0,2 mól) aminoacetaldehid-dimetilacetálnak és 42,5 g (0,205 mól) diciklohexil-karbodiimidnek 500 ml metilénkloriddal készült és lehűtött oldatához 39,2 g (0,2 mól) homoveratrumsavat adagolunk részletekben, hűtés és keverés közben. A hozzáadás befejeztével a reakcióelegyet szobahőmérsékleten fél óra hosszat keverjük, egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk és szüljük. A szűrletét szárazra pároljuk, amikor is olajos maradékot kapunk, ami lehűtve megszilárdul. A kapott N-(2,2-dimetoxi-etü)-3,4-dimetovjfenilacetamid olvadáspontja 60-63 °C. 40 g fentiek szerint előállított acetamidot 200 ml tömény sósavval és 200 ml jégecettel elegyítünk, majd az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd a kapott szilárd anyagot víz-metanol elegyével mossuk, ily módon 2,3-dihidro-7,8-dimetoxi-2-oxo-lH-3-benzazepint kapunk;. O.p.: 239-241 °C. Melegítés közben 12 g benzazepint oldunk fel 120-130 ml jégecetben, majd az oldatot Parr-féle edénybe visszük. Az oldathoz 0,8 g 10%-os palladium-szén-elegyct adunk, és ezt a reakcióelegyet egy-másfél óra hosszat hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, ily módon 7,8-dimetoxi-2-oxo- 2,3,4,5-tetraiiidro-lH-3-benzazepint kapunk. A vegyidet olvadáspontja: 190-192 eC. 22 g (0,1 mól) tetrahidrobenzazepint 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, maid ehhez 225 ml (0,94 mól) diboránt adunk lassanként. A hozzáadás befejeztével az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, lehűtjük, majd az elegyhez híg sósavat adunk és vízfürdőn 30—40 percig melegítjük. A maradékot vízzel hígítjuk, 10%-os nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A vízmentesített extraktumot bepároljuk, majd a szilárd anyagot sósavas sóvá alakítjuk. Az ily módon előállított 7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro- lH-3-benzazepin-hidroklorid-só olvadáspontja 240-251 eC. 12,3 g tetrahidro-benzazepint 200 ml 48%-os hídrogénbromiddal elegyítünk, majd 1-2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, majd toluol alkalmazásával azeotrop desztilláljuk. Dy módon 7,8-dihidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-hidrobromidot kapunk. Olvadáspont: 278-283 ®C. 9,7 g dihidroxi-benzazepin-hidrogénbromidot 300 ml metanolban oldunk, majd ehhez moláris 5 10 15 20 2’5 30 35 40 45 50 55 60 65
