179315. lajstromszámú szabadalom • Elárás merkapto-csoporttal szubsztituált 2,3,4,5- tetrahidro-1H-3-benzazepin-származékok előállítására
5 179315 6 vegyületet a megfelelő 9-metilcsoportot tartalmi vegyületté alakíthatjuk át, oly módon, hogy a dulási vegyület 9-karboxaldehid-csoportját hidrmetil-csoporttá redukáljuk, majd ezt a vegyületet iwal kezelve klórmetil-származékhoz jutunk, it metilcsoporttá redukálhatunk. Az R2 és R3 helyében azonos módon hidrogénmot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket jzerűen a halogén-származékokból, így például r- vagy bróm-származékokból állíthatjuk elő, dául e vegyületeket n-butil-lítiummal, majd szubituált diszulfid vegyülettel reagáltatva. Amennyií az R3 helyében hidrogénatomtól eltérő szubszti:nst kívánunk bevinni, a művelethez kiindulási yagként klór-szubsztituenst tartalmazó benzazeíből indulliatunk ki, e vegyületet nitráljuk, a jratomot megfelelően szubsztituált merkaptánnal ó reakció útján lecseréljük, ezt követően a nitrojportot redukáljuk, majd diazotáljuk és a diazorm sót a megfelelő R3 szubsztituenst tartalmazó írmazákká alakítjuk át. Hasonlóképpen azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése droxicsoport és R3 jelentése hidrogénatom, a fent irt szubsztituált amino-benzazepin vegyületből ithatjuk elő diazotálással, majd e műveletet kötő vizes kénsavas kezeléssel. A szakember számára agától értetődő, hogy ezeknek az alapvető reakóknak a kombinációjával előállíthatjuk azokat az ) általános képletű vegyületeket is, ahol az egyik . 2 szubsztituens jelentése hidroxicsoport, és R3 jentése hidrogénatomtól eltérő, mint ahogy ezt az ább következő példákban bemutatjuk. Az R szubsztituenst oly módon vihetjük be az (I) talános képletű vegyületbe, hogy valamely N-helyiben szubsztituenst nem tartalmazó (III) általános épletű származékot, ahol Rí jelentése fenilcsoport s R2 jelentése hidroxi- vagy metoxicsoport, alki:zzük vagy acilezzük attól függően, hogy milyen R rubsztituenst kívánunk a vegyületbe bevinni. Az »’-helyzetben szubsztituenst nem tartalmazó szármaékok értékes közbenső termékek, amelyeket a feniekben leírt eljárással állíthatunk elő a dion-szárnazékokból kiindulva brómozással, majd ezt költőén egy lítium közbenső terméken keresztül egy >-tio-szubsztituens bevitelével. A találmány szerinti vegyületek dopamin receptor ílolckotó hatását a patkányokon végzett a kivédés negtanulásának gátlása alapján, vagy a dopamin hálását megszüntető vizsgálatokkal mutathatjuk ki dopaminra érzékeny adenil-ciklázon. A központi dopairiin-receptor blokkoló hatás értékelése szolgál az esetleges antipszichotikus hatás mértékéül. A kivédés-megtanulás gátlásának mérésére szolgáló farmakológia! eljáráshoz növendék hím patkányokat alkalmazunk. Ezeknek a vizsgálat megkezdése előtt megfelelő időközökben adjuk a találmány szerinti vegyületeket, illetve sóoldatot. Ezt követően az állatokat sötét, hangszigetelt, rácsos aljzatú dobozba helyezzük el, és alulról az állatok lábát sokkoljuk. A vizsgálatot 30 másodperces időközökben megismételjük. Minden egyes kísérletet 10 másodpercig tartó fény- és hanghatás vezet be, ezután következik a 15 másodpercig tartó sokkolás, ami az állat által megnyomható gomb benyomásával félbeszakítható. A vizsgálat során 50 perc alatt 100-szor sokkoljuk az állatokat. A vizsgált vegyület hatásának értékelésére az utolsó 40 sokkolás szolgál. Megszámoljuk, hogy ezen 40 alkalom alatt hányszor nem sikerül az állatnak a gombot lenyomni. Ezzel a számmal jellemezhető a vizsgálati vegyület hatása. ED50 azt a dózis értéket jelöli, amelynek beadása után az állatok a 40 sokkolás 50%-ában nem tudják a sokkolást kivédeni. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek antipszichotikus hatását az EDs 0 értékkel jelezzük mg/kg, i.p.-ben kifejezve. A kísérleti eredményeket az alábbi felsorolásban tüntetjük fel. 7.8- dihidroxi-3-metil-6-feniltio-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin, ED,o 0,5, 6-ciklohexiltio-7,8-dihidroxi-3-metil-2,3,4,5- -tetrahidro-1 H-3-benzazepin, EDS0 1,0, 9-kloro-7,8-dihidroxi-3-metil-6-feniltio-2,3,4,5 -tetrahidro-1 H-3-be nzazepin, ED50 0,08, 7.8- dihidroxi-3-metil-l-(p-trifluormetilfeniltio)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, ED50 1,6, 3-metil-6-feniltio-2,3,4,5 -tetrahidro-1H-3 •-benzazepin, ED50 1>6, 7.8- dihidroxi-3-metil-6-(2-tieniltio)-2,3,4,5- -tetrahidro-1 H-3-benzazepin, ED50 0,14, S-hidroxi -7 -me toxi-3 -metil-ó-fe niltio-2,3,4,5- -tetrahidro-1 H-3-benzazepin, ED5Q 0,26, 7.8- dihidroxi-6-(p-fluorfeniltio)-3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin, EDj 0 0,18, 7.8- dihidroxi-3-metil-6-(p-toliltio)-2,3,4,5- -tetrahidro-1 H-3-benzazepin, EDjo 1,2, 9-bromo- 7,8 -dihidroxi-3 -me tü-6-feniltio-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin, EDj 0 0,18, és 7.8- dihidroxi-6-furfuriltio-3-metil-2,3,4,5- -lH-3-benzazepin, EDÍ0 1,2. összehasonlításképpen megemlítjük, hogy klórpromazin esetében az EDJ0 értéke 1,5 mg/kg, i.p. Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol mindkét R2 jelentése hidroxücsoport, (katechol vegyületek) antiemetikus hatással rendelkeznek, amit kutyákon végzett apomorfin hatás mérésével támaszthatunk alá. A farmakológiai eljárás során a vizsgálati anyagot szubkután adjuk be a vizsgálati 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
