179314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új androsztán-17béta-tiokarbonsavészterek előállítására
13 179314 14 17a-kaproiloxi-9a-fluor-l lß-mdroxi-1 6ß-metil-3-oxo-androszta-l,4-di0n-17ß-tiokarbonsav-metilészter, olvadáspontja 139—141 °C, és 17a-acetoxi-9a-fluor-llß-hidroxi-16ß-metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-17/3-tiokarbonsav-hexilészter, olvadáspontja 176—179 °C. 4. példa Ebben a példában eljárást ismertetünk a 6a-helyzetben hidrogén-, fluor- vagy klóratommal, a 9a-helyzetben hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatommal és a llß-helyzetben hidroxilcsoporttal, vagy klóratommal — ha a 9a-helyzetben is klóratom van - helyettesített 16a,17a-izopropilidéndioxi-3- -oxo-androszta-1,4-dién-l 7/3-tiokarbonsav-alkilészterek előállítására. A) 6a,9a-Difluor-l lß-hidroxi-16a,17a-izopropilidéndioxi-3-oxo-androszta-l ,4-dién-l 7/3- tiokarbonsav-metilészter előállítása 600 mg, a 2. referenciapélda A) .részében ismertetett módon előállítható 6a,9a-difluor-llß-hidroxi-16a,17a-izopropilidéndioxi- 3-oxo-androszta-1,4-dién-l 7(3-karbonsav 8 ml THF-nal és 0,21 ml TEA-mal alkotott keverékéhez szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában végzett keverés közben 6 perc leforgása alatt 0,3 ml DCP 11 ml THF-nal készüt oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten közel 17 órán át keverjük és ezután még 5 csepp DCP-ot adunk hozzá. A keverést további 3,5 órán át folytatjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük és 10 ml THF-nal mossuk. A szűrletet a mosófolyadékkal kombináljuk, majd az így kapott elegyhez metil-szulfíd, nátiium-hidrid és DMF 1. példában ismertetett módon előállított oldatának 3,15ml-ét adjuk. A kapott reakcióelegyet ezután nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 3,5 órán át keverjük, ezt követően pedig 300 ml etil-acetátba öntjük. Az etil-acetátos elegyet 250—250 ml vízzel kétszer mossuk, a vizes mosófolyadékot pedig 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat összeöntjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és hűtőszekrényben 15 órán át nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson forgó bepárlóban lehajtjuk, 546 mg nyers terméket kapva. Ezt azután acetonból átkristályosítjuk, amikor 309 mg mennyiségben a 299—301 °C olvadáspontú (bomlik), cím szerinti vegyületet kapjuk. B) A példa A) részében ismertetett módon, de metil-szulfid helyett etil-szulfidot, használva a következő vegyület állítható elő. 6a,9a-difluor-11 0-hidroxi-16a, 17a-izopropilidéndioxi-3-oxo-androszta-1,4-dién-l 7(3-tiokarbonsav-etilészter, olvadáspontja + 300 °C (bomlik). C) A példa A) vagy B) részében ismertetett módon eljárva, de kiindulási anyagként más, a 2. referenciapéldában a 6a,9a-difluor-llß-hidroxi-16a-17a- izopropilidéndioxi-3-oxo-androszta-17/3-karbonsawal kapcsolatban ismertetett módon előállított 17ß-karbonsavakat használva a következő vegyületek állíthatók elő: 6a-fluor -11 ß-hidroxi-16a,17a-izopropilidéndioxi-3-oxo androszta-1,4-dién-17/3-tiokarbonsav-metÜ- észter, olvadáspontja + 300 °C és lld-hidroxi-16a,17a-izopropilidéndioxi-3-oxo-androszta-l,4-dién-170-tiokarbonsav-metüészter, olvadáspontja + 300 °C (bomlik). 5. példa Ebben a példában azt mutatjuk be, hogy hogyan alakítható át egy I általános képletű androszta-1,4- -dién egy I általános képletű androszt-4-énné. 25 mg trisz-(trifenil-foszfín)-ródium-klorid 7 ml benzol és 15 ml etanol elegyével készült oldatához 244 mg 6a,9a-difluor-l 1/3,17a-dihidroxi- 16a-metil-3- -o xo-aniroszta-1,4-dién- 17(3-tiokarbonsav- metilésztert adunk, majd az így kapott oldatot ezután szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogéngáz-atmoszférában keverjük. A hidrogénfelvétel befejeződése után az oldatot bepároljuk, majd a maradékot petroléter és metilén-klorid elegyével felvesszük. A tiszta terméket szilikagélen végzett oszlopkromatografálással különítjük el, 6a,9a-difluor-11 ß, 17a- dihidroxi-16a-metil-3oxo-androszt-4-én-170-tiokarbonsav-metilésztert kapva. Hasonló módon eljárva, de kiindulási anyagként az 1—4. példák szerint előállított valamelyik I általános képletű androszta-1,4-diént használva a megfelelő and oszt-4-ének, például a 210-212 °C olvadáspontú 6a-fluor-llß-hidroxi-17a-propioniloxi- 3-oxo-androsz -1 -én-170-tiokarbonsav-metilészter állítható elő. 6. példa - LDso 6 darab, egyenként 25 g súlyú Swiss-Webster (Simonson) törzsbeli egérnek szubkután injektálással 10 ml/kg koncentrációjú karbometoxi-cellulózos 6a,9a-difluor-l lß-hidroxi- 16a-metil-3-oxo-17a-propioniloxi-androszta-1,4-dién- 17ß-tiokarbonsav-metilésztert adunk be. A dózis 25 rng/testsúlykg, illetve mintegy 0,625 mg/egér. Az egerek mortalitását na•ponta 21 napon át figyeljük. Egyetlen egér sem pusztult el. Így az LD5 0 nagyobb, mint 25 mg/testsúlykg. Hasordó módon vizsgálva a 6a,9a-difluor-l lß-hidroxi-16 a, 17a- izopropilidéndioxi-3-oxo-androszta-1,4-dién-17ß-tiokarbonsav-metildszternek is nagyobb az LD50 -értéke, mint 25 mg/testsúlykg. 7. példa - Biológiai aktivitás Ebben a példában olyan adatokat'közlünk, amelyek alapján a találmány szerinti eljárással előállítható és a technika állása szerint ismert vegyületek helyi gyulladásgátló és timolitikus hatása összehasonlítható. Mindegyik vizsgált vegyület esetén a helyi gyulladásgátló hatást embereken a módosított 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
