179314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új androsztán-17béta-tiokarbonsavészterek előállítására
11 179314 12 kalmas reakcióedényben, majd a kapott keverékhez szobahőmérsékleten keverés közben 13 perc leforgása alatt hozzáadjuk 0,24 g dietü-klór-foszfát (továbbiakban: DCP = (C2H50)2P(0)C1) 8 ml THF-nal készült oldatát. A keverést ezután még közel 6 órán át folytatjuk (a reakdóelegy pH-ja 6). Ezután a reakcióelegyhez 0,04 ml TEA-t, majd 0,05 g DCP 3 ml THF-nal készült oldatát adjuk. További 17,5 órás keverés után a képződött csapadékot kiszűrjük, 10 ml THF-nal mossuk és a szűrleteket összeöntjük. A szűrlethez ezután hozzáadunk 2,05 ml mennyiségben egy olyan előzetesen elkészített oldatot, amelyet 20 ml dimetil-formamid (továbbiakban: DMF), 0,758 g 75%-os nátrium-hidrid és 0,86 g (1 ml) metil-szulfid elegyítése útján kaptunk. Az így kapott reakcióelegyet közel 5,5 órán át keverjük, majd további 1 ml DMF-os oldatot adunk hozzá és a keverést még 1,5 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 200 ml etil-acetátba öntjük, majd a kapott etil-acetátos oldatot 200—200 ml vízzel kétszer, ezután telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, közel 15 órán át nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. Az oldószereket ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk forgó bepárlót használva. így 235 mg mennyiségű maradékot kapunk, amelyet aceton és hexán elegyéből átkristályosítunk, 54,3 mg mennyiségben a 305—308 °C olvadáspontú (bomlik), cím szerinti vegyületet kapva. B) A példa A) részében ismertetett módon eljár va, de metil-szulfid helyett más szulfidokat, így etil-szulfidot, izopropil-szulfidot, n-butil-szulfidot, fenil-szulfidot vagy benzil-szulfldot használva a következő vegyületek állíthatók elő. 6a,9a-difluor-11 (3-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17a-propionil-oxi-androszta-1,4-dién-l 70-karbonsav-etilészter, olvadáspontja 300 °C (bomlik), 6a,9a-difluor-l lß-hidroxi-16a-metil-3-oxo-l 7a-propioniloxi-androszta-1,4-dién-l 70-karbonsav-izopropilészter, olvadáspontja 286—289 °C, 6a,9a-difluor-l 1/3-hidroxi-l 6a-metil-3-oxo-l 7a-propioniloxi-androszta-1,4-dién- 17(3-karbonsav-n-butilészter, olvadáspontja 247—250 °C, 6a,9a-difluor-l 1 (3-hidroxi-16a-metil-3-oxo-1 la -propioniloxi-androszta-1,4-dién-17/3-karbonsav-fenilészter, olvadáspontja 281-283 °C (bomlik), és 6a,9a-difluor-l l(3-hidroxi-l 6a-metil-3-oxo-l 7a-propioniloxi-androszta-1,4-dién-17(3-karbonsav-benzilészter, olvadáspontja 246-248 °C. C) A példa A) részében ismertetett módon, de kiindulási anyagként 6a,9a-difluor- 11 (3-hidroxi-16a-metil-3-oxo-17-propioniloxi- androszta-1,4-dién-17(3- -karbonsav helyett más alkalmas szteroidokat, illetve metil-szulfid helyett más alkalmas alkil-szulfidokat használva a következő vegyületek állíthatók elő: 6a,9a-difluor-l 6a-metil-3-oxo-l 7a-valeriloxi-androszta-1,4-dién-17(3-tiokarbonsav-metilészter, olvadáspontja 267—268 °C (bomlik), 17a-butiriloxi-6a,9a-difluor-l l(3-hidroxi-16a--metil-3-oxo-androszta-l ,4-dién-17/3-tiokarbonsav-metilészter, olvadáspontja 276—280 °C (bomlik), 17a-acetoxi-6a,9a-difluor-l 1 (3-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l ,4-dién-17/3-tiokarbonsav-etilészter, olvadáspontja 285—290 °C (bomlik), 17a-acet oxi-6a,9a-difluor-16a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-l 7/3-tiokarbonsav-metilészter, olvadáspontja + 300 °C és 11 (3-hidroxi-16a-metil-3-oxo-l 7a-propioniloxi-androszta-1,4-dién-17/3-tiokarbonsav-metilészter, olvadáspontja 123-126 °C. 2. példa Ebben a példában a 6a-helyzetben fluor-, klórvagy hidrogénatomot, a 9a-helyzetben hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot és a 11(3-helyzetben, hidroxilcsoportot, vagy klóratomot — ha a 9a-helyzetben klóratom van — hordozó 17a-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-l ,4-dién-l 7(3-tiokarbonsav-alkilészterek előállítására alkalmas eljárást ismertetjük. A) 6a,9a-Difluor-l l/3,17a-dihidroxi-16a-metil-- 3 - o x o-androszta-1,4-dién-17/3-tiokarbonsav-etilészter előállítása 7 ml DMF-ban feloldunk 105 mg 6a,9a-difluor-11/3,17a-dihidroxi-l 6a- metil-3-oxo-androszta-l ,4-dién-l 7|3-karbonsavat, majd a kapott oldatot —10 °C-ra hűtjük. Ugyanakkor 30 ml DMF-ban feloldunk 80 mg karbonil-diimidazolt (továbbiakban: CDI), majd az így kapott oldatot nitrogénpárna alatt hozzáadjuk az előbb kapott hűtött oldathoz. A reakcióelegyet ezután —5 °C-on közel 18 órán át keverjük, majd mintegy 0,2 ml etil-szulfidot adunk hozzá. A reakcióelegyet —5 °C-on további 16 órán át keverjük, majd két héten át hűtőszekrényben tároljuk és ezután az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot felvisszük egy, 1 m • 0,75 cm méretű vékonyrétegkromatográfiás lemezre, majd 10% acetonból és 90% benzolból álló eleggyel kétszer futtatást végzünk. Elkülönítés után a kapott anyagot aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk, 47 mg mennyiségben a 235—239 °C olvadáspontú (bomlik), cím szerinti vegyületet kapva. B) A példa A) részében ismertetett módon eljárva, de etü-szulfid helyett metil-szulfidot, használva a következő vegyület állítható elő: 6a,9a-difluor-l 1(3,17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-l 7/3-tiokarbonsav-metilészter, olvadáspontja 272—275 °C. 3. példa Ha az 1. vagy 2. példában ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként egy 16a-metil-szteroid helyett megfelelő 160-metil-szteroidot használunk, akkor a következő vegyieteket kapjuk: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
