179314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új androsztán-17béta-tiokarbonsavészterek előállítására
9 179314 10 A) 6a,9a-Difluor-l 10,17a-dihidroxi-16a-metü-3-oxo-androszta-l ,4-dién-l 70-karbonsav előállítása 35 g flumetazont (lásd: Merck Index, 8. kiadás, 461. oldal, megjelent a Merck and Co. amerikai cég gondozásában 1968-ban) összekeverünk 550 ml metanollal és 35 g vízmentes kálium-karbonáttal, majd az így kapott keveréken szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson keverés közben lassan levegőt buborékoltatunk át 22 órán keresztül. Meghatározott időközökben metanolt adagolunk a reakdóelegy térfogatának állandó értéken tartására. A reakcióelegyet ezután vízzel 1,5 literre hígítjuk, majd lassan, mágneses keverővei végzett keverés közben tömény sósavoldatot adunk hozzá, míg pH-ja 2-re beáll. A metanolt ezután csökkentett nyomáson lehajtjuk, majd a képződött kristályos csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk, a 289,5—290 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapva. B) Az A) részben ismertetett módon eljárva, de más alkalmas kiindulási anyagokat használva a következő vegyületek állíthatók elő: 9a,110-diklór-6a-fluor-17a-hidroxi-l 6or-metil-3-oxo-androszta-l ,4-dién-170-karbonsav, 9a-klór-6a-fluor-l 1/3,17a-dihidroxi-16a-metil-3 -oxo-androszta-1,4-dién-170-karbonsav, 9a-bróm-6a-fluor-l 10,17a-dihidroxi-1 óo-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-17a-karbonsav. 9a 110-diklór-l 7a-hidroxi-16a-metil-3-oxo - -androszta-1,4-dién-l 70-karbonsav, 110,17a-dihidroxi-l 6a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-170-karbonsav 9a-klór-110,17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-l 70-karbonsav, 9a-bróm-110,17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-l 70-karbonsav, 9a-fluor-l 10,17a-dihidroxi-16a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-l 70-karbonsav, 6a-fluor-l 10,17a-dihidroxi-l 6a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-l 70-karbonsav, 6a,9a-diklór-l 10,17a-dihidroxi-l 6a-metil-3- -oxo-androszta-1,4-dién-l 70-karbonsav, 6a-klór-9a-fluor-l 10,17a-dihidroxi-l 6a-metil-3-oxo-androszta-l ,4-dién-l 70-karbonsav, 9a-bróm-6a-klór-l 10,17a-dihidroxi-l 6a-metil-3-oxo-androszta-l ,4-dién-l 70-karbonsav, 6a-klór-l 10,17a-dihidroxi-l 6a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-l 70-karbonsav, és 6a,9a-diklór-í 10,17a-dihidroxi-16a-metil-3- -oxo-androszta-1,4-dién-l 70-karbonsav. C) Az A) részben ismertetett módon eljárva, de kiindulási anyagként a 160-helyzetben metilcsoportot hordozó vagy a 16-helyzetben helyettesítetlen vegyületeket (például 0-metazont vagy hidrokortizont) használva más, a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazható 160-metil- vagy 16-helyettesítetlen-szteroidok állíthatók elő. D) A példa A—C) részeinek valamelyikében ismertetett módon előállított egyik vegyületből 10 g-ot feloldunk 100 ml metanolban, majd a kapott oldathoz 50 ml vízmentes piridint és 25 ml propionsavanhidridet adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezután addig keverjük, míg vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok tanúsága szerint a reakció teljes. A kapott oldatot ezután jeges-vizes fürdőben lehűtjük, majd vízzel lassan 2 liter térfogatra hígítjuk. A képződött kristályos csapadékot kiszűrjük, majd levegőn szárítjuk, a 17a-propionátot kapva. Más alkanoátok úgy állíthatók elő, hogy a propionsavanhidrid helyett megfelelő alkánsavanhidridet használunk. 2. referenciapélda A következőkben eljárást ismertetünk a 9a-helyzetben hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot, 6a-helyzetben hidrogén-, fluor- vagy klóratomot és 110-helyzetben hidroxilcsoportot, vagy klóratomot — ha 9a-helyzetben klóratom van — hordozó 16a,l 7a-izopropiiidéndioxi-3-oxo-androszta-l ,4-dién- 17a-ka:bonsavak előállítására. A) Az 1. referenciapélda A) részében ismertetett módon eljárva, de flumetazon helyett kiindulási anyagként fluocinolon-acetonidot (lásd: Merck Index, 8. kiadás, 462. oldal) használva a 297-300 °C olvadáspontú (bomlik) 6a,9a-difluor-110-hidroxi-16a,l 7a-izopropilidéndioxi-3-oxo-androszta-l ,4-dién-170-ka bonsav állítható elő. B) A példa A) részében ismertetett módon eljárva, de Tuocinolon-acetonid helyett más 16a,17aizopropilidéndioxi-pregna-1,4-dién- 3,20-dionokat használva kiindulási anyagként például a következő vegyületek állíthatók elő: 9a,110-diklór-6a-fluor-16a,17a izopropilidéndioxi-3-oxo-androszta-1,4-dién-170-karbonsav, 9a-klór 6a-fluor-l 10-hidroxi-l 6a, 17a-izopropilidénd ioxi-3-oxa-androszta-l ,4-dién-l 70- -karbcnsav és 6a,9a,110-triklór-16a,17a-izopropilidéndioxi-3-oxc -androszta-1,4-dién- 17a-karbonsav 1. példa Ebben a példában a 6a-helyzetben hidrogén-, fluor- vagy klóratommal, a 9a-helyzetben hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratommal, és a 110-helyzetben hidroxi'cső porttal vagy klóratommal — ha a 9a-helyzetben klóratom van - helyettesített 17a-alkanoiloxi-16a- metil-3-oxo-androszta-l,4-dién-170- tiokarboníav-alkilészterek, -benzilészterek és -fenilészterek előállítására alkalmas eljárást ismertetjük. A) 6a,9a-Difluor-l 10-hidroxi-l 6a-metil-3-oxo-17 propioniloxi-androszta-1,4-dién-170-tiokarbonsav-metilészter előállítása Az 1. referenciapélda A) részében ismertetem módon előállított 6a,9a- difluor-110-hidroxi-16a-metil-3-oxo-l 7-propioniloxi- androszta-1,4-dién-l 70-karbonsavból 600 mg-ot összekeverünk 8 ml THF-nal és 0,2 ml trietil-aminnal (továbbiakban: TEA) egy al5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
