179314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új androsztán-17béta-tiokarbonsavészterek előállítására
3 179314 4 sójával, előnyösen alkálifémsójával reagáltatjuk, és kívánt esetben az R1 helyén 2—6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot hordozó I általános képletű vegyületek előállítására valamely I általános képletű 17a-hidroxi-vegy ületet acilezünk, továbbá kívánt esetben a Ci.2 kettőskötést hidrogénezéssel telítjük. Az I általános képletű vegyületek előnyös szűkebb csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben R2 a-metil- vagy ß-metilcsoportot jelent, ha R1 jelentése 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, vagy —OR1 és R2 együtt a VII képlettel szimbolizált 16a, 17a-izopropiléndioxicsoportot jelenti, X1 fluor- vagy hidrogénatomot jelent, X2 jelentése fluor-, klór- vagy hidrogénatom, továbbá R és X3 jelentése a korábban megadott. Az ebbe az előnyös alcsoportba tartozó vegyületek közül is előnyösek azok, amelyekben R jelentése metil- vagy etilcsoport, X2 hidrogért- vagy fluoratomot jelent és X3 jelentése V képletű csoport. A leginkább előnyösek azok a vegyületek, amelyekben X1 és X2 egyaránt fluoratomot jelent. Az említett előnyös csoportokba vagy alcsoportokba tartozó vegyületek esetén pedig a C—1 és a C—2 szénatomok között előnyösen kettőskötés van. Visszatérve az I általános képlet kapcsán ismertetett helyettesítő jelentésekre, az „alkilcsoport” alatt egyaránt értünk egyenes és elágazó szénláncú alkilcsoportokat, például metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, izoamilvagy n-hexilcsoportot. II Az „alkanoilcsoport” kifejezés alatt R4—C— általános képletű csoportot értünk, amely képletben R4 jelentése 1—5 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Ilyen csoportra példaképpen az acetil-, propionil-, butiril-, valeril- vagy kaproilcsoportot említhetjük. Az I általános képletű vegyületek megnevezésénél az androsztángyűrű helyettesítőit ABC-sorrendben adjuk meg. így például ha X1 fluoratomot, X2 klóratomot, X3 VI képletű csoportot, R metilcsoportot, R1 acetilcsoportot és R2 a-metilcsoportot jelent, akkor a megfelelő vegyidet megnevezése 17a-acetoxi-9a,l lß-diklor- 6a-fluor-l 6a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-170-tiokarbonsav-metilészter, míg az ennek a vegyületnek megfelelő szabad sav neve 17a-acetoxi-9a, 1 l/3-diklór-6a-fluor-16a-metil-3-oxo-androszta-1,4-dién-l 7/3-tiokarbonsau. Miként említettük, az I általános képletű vegyületek többféleképpen állíthatók elő. A találmány értelmében tehát például úgy járhatunk el, hogy egy II általános képletű vegy ületet — amelynek képletében X1, X2, X3, R, R és R2 jelentése az I általános képletnél megadott - vagy ennek valamelyik reakcióképes származékát valamely RSH általános képletű tioalkohol - amelynek képletében R jelentése az I általános képletnél megadott - valamilyen bázikus sójának, előnyösen alkálifémsójának fölöslegével (például a II általános képletű szteroid mennyiségére vonatkoztatva mintegy 1,1-5 mólekvivalensnyi mennyiséget használva) reagáltatjuk. A kiindulási anyagként használható alkálifémsókra példaképpen a nátrium-metil-szulfidot, nátrium-fenil-szulfidot, nátrium-etil-szulfidot, hátrium-benzil-szulfidot vagy a kálium-metü-szulfidot említhetjük. Az alkálifémsó közvetlenül reagáltatható egy II általános képletű szteroid valamelyik reakcióképes származékával, vagy pedig az alkálifémsó in situ állítható elő egy alkálifém-hidridet, például nátrium- vagy kálium-hidridet egy alkil-, fenil- vagy benzil-szulfiddal összekeverve. A tulajdonképpeni tioészterezési reakció könnyen végbemegy mintegy 10-100 °C-on (előnyösen mintegy 20—25 °C-nak megfelelő szobahőmérsékleten) egy alkalmas közömbös oldószerben, például dimetil-formamidban, dietil-formamidban. A II általános képletű vegyületek reakcióképes származékaként hasznosíthatunk savkloridokat, előnyösen azonban olyan vegyes anhidrideket használunk, mint például a dialkil-foszfátészterekkel alkotottakat, amelyeket úgy állítunk elő, hogy valamely II általános képletű vegy ületet egy di(Ci.4)-alkil-klór-foszfáttal (például dietil-klór-foszfáttal) reagáltatunk egy közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban (a továbbiakban THF-ként rövidítjük) közömbös atmoszférában, például nitrogénatmoszférában. A II általános képletű kiindulási vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő 21-hidroxi-3,20- -dioxo-pregn-4-én- vagy -pregna-1,4-dién 21-helyzetű szénatomját elimináljuk. Ezt az e célra a technika állása szerint ismert bármely módszerrel, például a 2 769 822 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon nátrium-hipobromitot használva vagy pedig egy megfelelő 21-hidroxi-pregnán oxidálása céljából nátrium-peijodátot használva hajthatjuk végre. A 21-helyzetű szénatom eliminálását előnyösen azonban egy alkálifém-karbonátot használva alkoholban oxigén jelenlétében hajtjuk végre. Az utóbbi művelet végrehajtása során szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson dolgozunk, oxigénforrásként előnyösen levegőt használva. A reakció általában 24 órán belül befejeződik, ha a reakcióelegyen keverés közben folyamatosan levegőt buborékoltatunk át. Az alkalmazható 21-hidroxi-3,20-dioxo- pregn-4- -ének és -pregna-1,4-diének közé olyan ismert vegyületek tartoznak, mint például a kortikoszteron, hidrokortizon, prednizolon, (3-metazon, dexametazon, triamcinolon, parametazon, fluocinolon, triamcinolon-acetonid vagy a fluocinolon-acetonid. A technika állása szerint ismert módszerek alkalmazásával ugyanakkor viszonylag egyszerű szerkezetű szteroidok kívánság szerint más szerkezetű szteroidokká alakíthatók. így például a kiindulási anyagként használt 6-fluor-szteroidok olyan ismert szteroidokból állíthatók elő, mint a 17a-hidroxi-progeszteron vagy a hidrokortizon. A 6-fluor-csoport úgy vihető be, hogy egy 3-metoxi-pregna-3,5-diént (amelyet egy 3-oxo-pregn-4-én és ortohangyasav-trietilészter metanolban végzett reagáltatása útján állítunk elő (perkloril-fluoriddal kezelünk aceton és víz 9 :1 arányú elegyében. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt további 6-fluor-szteroidok például a 2 983 737, 2 983 739, 3054838, 3 057 858, 3 124 251, 3 126 375, 3 201 391 és 3 248 389 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokból ismertek. 5 :0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
