179314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új androsztán-17béta-tiokarbonsavészterek előállítására
5 179314 6 A 9a-fluor-, -klór- vagy -brómatom bevitele céljából úgy járunk el, hogy egy 90,11/3-oxido-szteroidot hidrogén-fluoriddal, hidrogén-kloriddal, illetve hidrogén-bromiddal reagáltatunk egy közömbös nemvizes, előnyösen vízmentes oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében. A reagáltatás végrehajtásához a 3 211 758 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban foglaltak értelmében hasznosíthatjuk hidrogén-fluoríd és karbamid komplexét is. A 9/3,11/3-oxido-szteroidot egy megfelelő pregna-4,9(ll)-diénből (amelyet viszont úgy állítunk elő, hogy a megfelelő 11/3-hidroxi-szteroidot metán-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk dimetil-formamidban piridin és katalitikus mennyiségű kén-trioxid jelenlétében) kiindulva álltjuk elő úgy, hogy a pregna- 4,9(1 l)-diént N-bróm-acetamiddal és perklórsavval reagáltatjuk dioxánban vagy tetrahidrofuránban, majd a kapott 9-bróm-ll-hidroxi-szteroid és kálium-acetát acetonnal alkotott elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A 9a- és 1 lß klór-atomokat úgy visszük be, hogy a megfelelő pregna-4,9(ll)-diént klórgázzal kezeljük kloroformban. Egy 16-metilcsoportot úgy viszünk be, hogy a megfelelő 20-oxo-pregn-16-ént metil-magnézium-bromiddal reagáltatjuk réz(I)-klorid jelenlétében valamilyen éterben, például tetrahidrofuránban. A 20-oxo-pregn-l 6-ént úgy állítjuk elő, hogy először előállítjuk egy 3,20-dioxo-17a-hidroxi- szteroid 3.20- bisz-szemikarbazon-származékát, majd az utóbbit jégecet és ecetsavanhidrid elegyével kezeljük és a kapott vegyületet végül vizes píroszőlősawal reagáltatjuk. A 17a-hidroxilcsoportot a 16/3-metilcsoporttal kombinációban úgy visszük be, hogy a megfelelő ló-metil-pregn-16-ént (amelyet viszont úgy állítunk elő, hogy a megfelelő pregn-16-ént diazo-metánnal reagáltatjuk és a képződött terméket 180 °C-ra hevítjük) először hidrogén-peroxiddal reagáltatjuk vizes bázikus közegben, majd a képződött 16,17-oxido-16-metil- szteroidot hidrogén-bromiddal reagáltatjuk jégecetben. A képződött 16,17-brómhidrint ezután hidrogénezzük palládiumtartalmú katalizátort használva, a megfelelő 16ß-metil-17a-hidroxi-származékot kapva. A 17a-hidroxilcsoport bevihető továbbá a 16a-metilcsoporttal együtt a technika állása szerint ismert módon, például a Journal of the American Chemical Society, 82. 2318—2322 (1960) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel. Ennek a módszernek az értelmében egy megfelelő 21-helyettesített 16a-metil-3,20-dioxo-pregna-l,4-diént a 20-enolacetáttá alakítunk ecetsavanhidrid és frissen desztillált acetil-klorid elegyével visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben. A 20-enolacetátot ezután elkülönítjük, majd monoperftálsawal reagáltatjuk dietil-éterben vagy benzolban a 17.20- epoxidot kapva, amelyet viszont metanol és vizes kálium-hidroxid-oldat elegyével kezelünk. Végül a képződött 16a-metil-17a-hidroxi-szteroidot önmagában ismert módon elkülönítjük. Az R1 helyén 2—6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoportot hordozó I általános képletü vegyületek előállíthatok a találmány értelmében 2 lépésben is úgy, hogy egy megfelelő I általános képletű 17a-hidroxi-vegyületet, vagyis R1 helyén hidrogénatomot hordozó I általános képletü vegyületet — amelynek képletében X1, X2, X3, R, R2 és a szaggatott vonal jelentése a korábban megadott — acilezünk. Az acüezést önmagában ismert módon, például a 3 828 080 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel hajthatjuk végre. Általában úgy járunk el, hogy a parens 17a-hidroxi-vegyületet egy megfelelő karbonsavval vagy ennek valamelyik reakcióképes származékával, például egy savanhidriddel vagy savkloriddai reagáltatjuk egy alkalmas savas katalizátor és egy oldószer jelenlétében 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. A reagáltatáshoz karbonsavként vagy ennek reakcióképes származékaként például ecetsavat, propionsavat vagy vajsavat vagy ezek anhidridjeit és savkloridjait, oldószerként hidroxilcsoporttól mentes oldószereket, például metilén-kloridot, kloroformot vagy benzolt, savas katalizátorként pedig p-toluol szulfonsavat, szulfoszalicil-savat, perklórsavat vagy erősen savas kationcserélő gyantákat használhatunk. Mikért említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek emlősök esetén gyulladásos állapotok, közelebbről kortikoszteroidokkal kezelhető bőibántalmakkal kapcsolatos gyulladásos tünetek enyt ítésére, illetve kezelésére alkalmazhatók. A gyulladás gátló hatás kezdeti becslése McKenzie, S.W. és Stoughton, R.B. módszerével [„Method for Comparing Percutaneous Absorption of Steroids”, Arch. Dermat., 86. 608 (1962)] vagy ennek módosított változataival végezhető. Általában az emlősök, elsősorban az ember gyulladásos tünetei úgy kezelhetők, hogy a tünetet mutató lényt a találmány szerinti eljárással előállítható valamelyik szteroid terápiásán hatásos mennyiségével, vagyis olyan mennyiségével kezeljük, amely képes a gyulladásos állapotot megszüntetni. A gyógyászati felhasználást megelőzően azonban a találmány szerinti eljárással előállítható szteroidokat először előnyösen egy alkalmas gyógyászati készítménnyé alakítjuk át. Az ilyen gyógyászati készítményben a hatóanyag mennyisége - a kezelendő tünet súlyosságától, a kezelendő lény jellegétől és egyéb, a szakorvos számára jól ismert paraméterektől függően — 0,001 súly% és 10 súly% között, előnyösen 0,02 súly% és 1 súly% között változhat. A hatóanyagot ilyen mennyiségekben hasznosítva a gyulladásos tünet megszüntethető anélkül, hogy a kezelt egyednél káros mellékhatások jelentkeznének. A találmány szerinti eljárással előállított sz;.eroidoknak gyulladásgátló hatásuk mellett csak kis mértékű izisztémikus aktivitásuk van, mint ezt az e célra alkümas laboratóriumi módszerekkel sikerült kimutatni. Ez a tény lehetővé teszi a találmány szerinti eljárással előállított szteroidoknak olyan mennyiségekben való alkalmazását, amelyeknél a kezelt egyed szervezete semmilyen káros mellékhatást nem szenved. A találmány szerinti eljárással előállítható szteroidok olyan hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve alakíthatók gyógyászati készítményekké, amelyeket a gyógyszeriparban szokásosan használnak orálisan, nazálisán, rektálisan vagy előnyösen topikálisan felhasznált gyógyászati készítmények előállításához. Miként említettük, a gyógyászati készítmény 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
