179309. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aril-propionsavak előállítására
5 179309 6 dószert használunk, és milyen hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidőnek a kívánt termék szempontjából optimális értékre való beállítása a gyakorlati szakemberek számára magától értetődik. A reakcióidő 10 perctől 20 óráig terjedhet, általában 1—5 óra. Ha a kapcsolási reakció a kívánt mértékben előrehaladt, akkor az aril-CH(CH3)COOMgX képletű kapcsolt komplexet tartalmazó reakcióelegyet híg savba öntjük a Grignard-reakciók kivitelezésének szokásos módján. Előnyösen egy híg ásványi savat, például sósavat vagy kénsavat használunk e célra. Ezután a szabad 2-aril-propionsavat elkülöníthetjük a reakcióelegytől és tisztíthatjuk. Ezt a szokásos módszerekkel végezhetjük el, például úgy, hogy egy alkálihidroxid, mint nátrium- vagy káliumhidroxid vizes oldatával extrahálunk, a vizes lúgos fázist elválasztjuk a szerves fázistól és megsavanyítjuk a kívánt sav felszabadítására, amelyet adott esetben egy szerves oldószerrel extrahálunk vagy közvetlenül tisztítunk. A terméket valamely szokásos módszerrel, például mosással és/vagy kristályosítással tisztíthatjuk. Kívánt esetben a nyers termékből közvetlenül a karbonsavnak egy gyógyászati szempontból elfogadható származékát készítjük el, így például egy sót, észtert vagy amidot. Adott esetben a terméket optikai izomerekre választjuk szét. A találmány szerinti eljárást könnyen végrehajthatjuk ipari méretben. A tiszta termék hozama 50-75%. A találmányt az alábbi kísérletek ismertetésével, majd az gzt követő példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. Az 1—4. példákban a kiindulási vegyületek előállítását, az 5—10. példákban a találmány szerinti eljárást mutatjuk be. 1. példa 2-(6-metoxinafril)-magnéziumbromid előállítása 23,7 g (0,1 mól) 2-bróm-6-metoxi-naftalint 30 ml toluolban és 40 ml tetrahidrofuránban oldunk melegítés közben. Ezután az oldatot nitrogén atmoszférában 10-15 perc alatt hozzáadjuk fölöslegben vett, 3 g mennyiségű (0,12 mól) fém magnézium, 15 ml toluol és 15 ml tetrahidrofurán keverékéhez. A reakcióelegyet lehűtjük és 25-30 °C-on keverjük egy órán át. A reakcióelegyet elkülönítjük a feleslegben maradt magnéziumtól és egy tiszta, száraz edénybe visszük át, ahol nitrogén atmoszférában állni hagyjuk 10°C-on. Ekkor 1,0 mól Grignard-reagenst kapunk. Hasonló módon állíthatunk elő Grignard-reagenst úgy is, hogy kizárólag tetrahidrofuránt használunk oldószerként. Hasonló módon, de kevesebb oldószerrel töményebb, például 1,5 mólos Grignard-reagenst állíthatunk elő. 2. példa Az alfa-bróm-propionsav. vegyes magnézium-halogenid komplexe 15,3 g (0,1 mól) alfa-bróm-propionsav és 40 ml toluol keverékét 10 °C-ra hűtjük le. Lassan hozzáadjuk metil-magnézium-bromid 1 : 1 arányú tetrahidrofurán-toluol eleggyel készített 2 mólos oldatának 50 ml-ét. A mintegy 15—20 perces adagolás során a hőmérsékletet 10-20 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet 5 °C-on keverjük 20 percig. Ekkor a komplex 1,1 mólos oldatát kapjuk. A vegyes magnézium-halogenid komplexet hasonló módszerrel úgy is előállíthatjuk, hogy kizárólag tetrahidrofuránt használunk oldószerként. A metil-magnézium-bromid helyen más Grignard-reagenst, például metil-magnézium-kloridot, izopropil-magnézium-kloridot vagy fenil-magnézium-kloridot is használhatunk változó koncentrációban, az 1 mólostól a 4 mólosig. A megfelelő tetrahidrofurános oldatból a tetrahidrofurán kidesztillálásával kristályos alakban különíthetjük el tetrahidrofurán monoéterát alakjában az alfa-bróm-propionsav vegyes magnéziumklorid komplexét (amelyet a fentiek szerint állítottunk elő 3 mólos tetrahidrofurános metil-magnéziumklorid felhasználásával). E vegyület 147—155 cC-on olvad. IR spektruma (KBr): 1625, 1450, 1420, 1372, 1291, 1200, 1070, 1030, 988, és 890 cm'1 NMR spektruma (D20): SÍ,8 (multiplen, 7), 3,7 (multiplett, 4) és 4,35 ppm (kvartett, J = 7). Berni összetétele: CiHuBrClMgOj számított: Mg = 8,57%, Cl =12.49%, talált: Mg = 8,63%, Cl = 12^97%. 3. példa Aril-magnézium-bromidok előállítása 0,025 mól arilbromidot 18 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot nitrogén atmoszférában hozzáadjuk fölöslegben vett, 3 g mennyiségű (0,02 mól) fém magnézium és 7 ml tetrahidrofurán keverékéhez. A mintegy 10—15 percig tartó adagolás közben a hőmérsékletet hűtéssel 50-60 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet azután elkülönítjük a magnézium fölöslegétől, és egy tiszta száraz edénybe töltjük. Itt nitrogén atmoszférában állni hagyjuk 10 cC-on. 1,0 mólos Grignard-reagenst kapunk. Ezzel a módszerrel az alábbi Grignard-reagenseket állítjuk elő: 2-(6-metoxi-naftil)-magnézium-bromid 4-(4’-fluor-bifenil)-magnézium-bromid 1 -(4-izopropil-fenil)-m agnéziu m-bromi d l-(4-izobutil-fenil)-magnézium-broiíFd 1 -(4-metil-fenil)-magnézium-bromid. 4. példa A) Az alfa-bróm-propionsav vegyes magnézium-halogenid komplexének előállítása 3,8 g (0,025 mól) alfa-bróm-propionsavat 8 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot -10 °C-ra hűtjük le. Az oldathoz 15 perc alatt hozzáadjuk metil-magnézium-klorid 3 mólos tetrahidrofurános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
