179294. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregn-4- én- 3-oxim-származékok előállítására
13 179294 14 12. példa 110,17a,21 -T rihidroxi-16a-metil-pregn-4-én-3,20-dion-3 -(O-metil-oxim) (anti-izomer) 4,2 g 21-acetiloxi-110,17a-dihidroxi-16a-metilp r e gn - 4 - é n-3,20-dion-3-(0-metil-oxim)ot (anti-izomer, a 11. példa szerint kapott termék) 4 ml 1 n metanolos káliumhidroxid-oldat és 60 ml metanol elegyében oldunk, és az oldatot 30 percig 20—25 °C-on keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a kivált kristályokat leszűrjük, mossuk és szárítjuk. A kapott 3 g terméket tisztítás céljából etilacetátból átkristályosítjuk. 2,9 g 11/3,17a,21 -trihidroxi-16a-metil-pregn-4-én-3,20-dion-3-(O-metil-oxim)ot (anti-izomer) kapunk, op.: 220—222 “C, (a)j)°= + 168 ± 3,5° (c = 1%, kloroformban). NMR-spektrum jellemző vonala (CDC13): 5,73 ppm (4-H etilénszerű kötésben). 13. példa 110,17a,21 -T rihidroxi-16a-metil-pregn-4-én-3,20-dion-3-(O-metil-oxim) (szin-izomer) 2,9 g 21 -acetiloxi-11/3,17a-dihidroxi-16a- metil- p r e g n -4-én-3,20-dion-3 -(0-metil-oxim)ot (szín-izomer, a 11. példa szerint kapott termék) 45 ml metanol és 3 ml In metanolos káliumhidroxid-oldat elegyében oldunk, és az oldatot 30 percig 20-25 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet jég és víz keverékébe öntjük, és a kapott tejszerű oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra pároljuk. A maradékot izopropiléterrel eldörzsöljük, szűrjük, szárítjuk, majd a kapott 2,1 g terméket tisztítás céljából forrásban levő izopropiléterből átkristályosítjuk. 1,9 g 110,17a,21- -triíüdroxi-16a-metil-pregn-4-én-3,20-dion-3-(O-metil-oxim)ot (szín-izomer) kapunk, op.: 167 °C, (a)o0 = = + 228 ±4° (c = 0,8%, kloroformban). NMR-spektrum jellemző vonala (CDC13): 6,316 ppm (4—H etilénszerű kötésben). 14. példa 21 - Acetiloxi-9a-fluor-110,17a-dihidroxi-16a-metil-pregn4-én-3,20-dion-3-(0-metil-oxim) (szín-izomer és anti-izomer) 15 g 21-acetiloxi-9a-tluor-110,17a-dihidroxi-16ametil-pregn-4-én-3,20-diont és 4,040 g O-metil-hidroxilamin-hidrokloridot 1200 ml metanolban oldunk, és a kapott oldatot 3 órán át 20 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 300 ml végtérfogatra bepároljuk, és a koncentrátumot jeges vízbe öntjük. Az elegyet fél órán át keverjük. A kivált kristályokat vákuumban leszűrjük, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, végül foszforpentoxid fölött vákuumban szárítjuk. A kapott 15,2 g terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9 :1 arányú kloroform :aceton elegyet használunk. Az egyik eluátumfrakcióból 6,05 g terméket (Rf = 0,34) különítünk el. A terméket tisztítás céljából izopropanolból, majd dimetoxipropánból átkristályosítjuk. 3,73 g 21-acetiloxi-9a-fluor-l 10,17- a- dihidroxi-16a-metil-pregn-4-én-3,20-dion-3- (O-metil-oxim)ot (anti-izomer) kapunk, op.: 198 °C, (a)ß°= 4- 172±3° (c = 0,6%, etanolban). NMR-spektrum jellemző vonala (CDC13): 5,82 ppm (4-H etilénszerű kötésben). A másik eluátumfrakcióból 4,20 g terméket (Rf = 0,17) különítünk el. A terméket izopropanolból átkristályosítjuk. 3,760 g 21-acetiloxi-9a-fluor-ll- 0,17a-dihidroxi-16a-metil-pregn-4-én- 3,20-dion-3-(O-metil-oxim)ot (szín-izomer) kapunk, op.: 218 °C, (a)o°= + 219 ± 4° (c = 0,5%, etanolban). NMR-spektrum jellemző vonala (CDC13): 6,43 ppm (4—H etilénszerű kötésben). 15. példa 21 - Acetiloxi-9a-fluor-110,17a-dihidroxi-16a-metü-pregna-1,4-dién-3,20-dion-3 - -(O-metil-oxim) (szín-izomer és anti-izomer) 15 g 21-acetiloxi-9a-fluor-l 10,17a-dihidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dién- 3,20-diont és 4,443 g O-metil-hidroxilamin-hidrokloridot 900 ml metanolban oldunk, és a kapott oldatot 5 órán át 22 °C-on keverjük. Az elegyhez 41 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és 40 °C-on 100 ml végtérfogatra bepároljuk. A koncentrátumhoz 1 liter desztillált vizet adunk. Az elegyet lehűtjük, a kivált kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. A kapott 16,530 g terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9 : 1 arányú kloroform : aceton elegyet használunk. Az egyik eluátumfrakcióból 6,1 g terméket (Rf = 0,35) különítünk el, op.: 262 °C. A terméket tisztítás céljából izopropanolból, majd metil-etil-ketonból átkristályosítjuk. 264 °C-on olvadó 21-acetiloxi-9a- fluor-110,17a-dihidroxi-16a-metil-pregna-1,4- -dién- 3,20-dion-3-(0-metil-oxim)ot (anti-izomer) kapunk, (a)o0= + 117 ± 3° (c = 0,54%, piridinben). NMR-spektrum jellemző vonala (CDC13): 6,02 ppm (4-H etilénszerű kötésben). A másik eluátumfrakcióból 5,6 g terméket (Rf = 0,2) különítünk el. A terméket 2,2-dimetoxi-propánból átkristályosítjuk. 193 °C-on olvadó 21- -acetiloxi-9a-fluor-110,17a-dihidroxi-l 6a-metil-pregna-1,4-dién-3,20-dion-3-(O-metil-oxim)ot (szín-izomer) kapunk, (a)f)°= 143 ± 2,5° (c = 1%, etanolban). NMR-spektrum jellemző vonala (CDC13): 6,683 ppm (4—H etilénszerű kötésben). 16. példa 9a-Fluor-16a-metil-l 10,17a,21 -trihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-3-(O-ciklopentil-oxim) (szín-izomer és anti-izomer) 10 g 9a-fluor-16a-metil-110,17a,21-trihidroxi-pregn- 4-én-3,20-diont és 3,820 g O-cildopentil-hidr-5 10 15 20 2:. 30 35 4C 45 50. 55 60 65 7
