179294. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregn-4- én- 3-oxim-származékok előállítására
15 179294 16 oxilamin-hidrokloridot 600ml metanolban oldunk, és a kapott oldatot 15 órán át keverjük. Az oldathoz 27,8 ml In vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, majd 100 ml végtérfogatra bepároljuk. A koncentrátumot vízzel hígítjuk, és a kivált terméket vákuumban leszűrjük, mossuk, végül szárítjuk. A kapott 11,9 g terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 7 :3 arányú benzol : etilacetát elegyet használunk. Az egyik eluátumfrakcióból 5,8 g terméket (Rf = 0,33) különítünk el. A terméket tisztítás céljából metil-etil-ketonból, majd etüacetátból átkristályosítjuk. 228 °C-on olvadó 9a-fluor-16a-metil-110,17a,21 -trihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-3-(0-ciklopentil-oxim)ot (anti-izomer) kapunk, (a)l°= + 159,5 ± 3,5“ (c = 0,6, etanolban). NMR-spektrum jellemző vonala (CDC13): 5,86 ppm (4—H etilénszerű kötésben). A másik eluátumfrakcióból 4,6 g terméket (Rf = 0,17) különítünk el. A terméket tisztítás céljából dimetoxipropánból, majd izopropiléter és metilénklorid elegyéből átkristályosítjuk. 212°C-on olvadó 9a-fluor-16a-metil-l 10,17a,21 -trihidroxi-pregn-4-én-3,20-dion-3-(O-ciklopentil-oxim)ot (szín-izomer) kapunk, (a)o° = + 228 ± 3,5° (c = 0,5%, etanolban). NMR-spektrum jellemző vonala (CDC13): 6,42 ppm (4—H etilénszerű kötésben). 17. példa 9a-Fluor-l 6a-metil-110,17a,21 -trihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-3-(2-etoxikarboníl-hidrazon) (szín-izomer és anti-izomer) 15,9 g etükarbazátot keverés és nitrogénbevezetés közben 1050 ml etanolban oldunk. A kapott oldathoz 76 ml 2 n vizes sósavoldatot és 15 g 9a-fluor-16- a-metil-110-17a,21-trihidroxi- pregna-1,4-dién-3,20- -diont adunk. A kapott oldatot 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 152ml In vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az etanolt lepároljuk, és a maradékot 1 liter vízzel hígítjuk. A kivált csapadékot vákuumban leszűrjük, mossuk és szárítjuk. A kapott 18,6 g terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 2 : 8 arányú benzol : etilacetát elegyet használunk. Az egyik eluátumfrakcióból 5,210 g terméket (Rf = 0,3) különítünk el. A terméket dimetoxipropános kezeléssel megszilárdítjuk. 190 °C-on olvadó 9a-fluor-16a-metil-l 10,17a,21-trihidroxi- pregna-1,4- -dién-3,20-dion-3-(2-etoxikarbonil-hidrazon)-t (anti-izomer) kapunk, (a)b°= + 94,5 ±2° (c = 0,9%, etanolban). NMR-spektrum jellemző vonala (CDC13): 6,18 ppm (4-H etilénszerű kötésben). A másik eluátumfrakcióból 5,630 g terméket (Rf = 0,25) különítünk el. A terméket tisztítás céljából izopropanolból, majd metil-etil-ketonból átkristályosítjuk. 300 °C-on olvadó 9a-fluor-16a-metfl-110, 17a,21-trihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-3-(2-etoxikarbonil-hidrazon)-t (szín-izomer) kapunk, (a)b°- 148,5 ± 3,5° (c = 0,5%, etanolban). NMR-spektrum jellemző vonala (DMSO-d6): 6,7 ppm (4-H etilénszerű kötésben). 18. példa 9a-Fluor-16a-metü-110,17a,21-trihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-szemikarbazon (szín-izomer és anti-izomer) 10 g 9a-fluor-16a-metü-110,17a,21-trihidroxi-pregna- l,4-dién-3,20-diont és 3,412 g szemikarbazid-hidrokloridot 600 ml metanolban oldunk, és az oldatot nitrogén-atmoszférában 16 órán át 20—22 °C-on keverjük. Az elegyhez 30,6 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot vízzel eldörzsöljük, vákuumban leszűrjük, mossuk és szárítjuk. A kapott 10,6 g terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9 :1 arányú kloroform : metanol elegyet használunk. Az egyik eluátumfrakcióból 5,3 g terméket (Rf = 0,18) különítünk el. A terméket dimetoxipropánnal eldörzsöljük. 300°C-on olvadó 9a-fluor-16a-metil-110,17a,21- trihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-szemikarbazont (szín-izomer) kapunk, (o)d°= + 206 ± 4° (c = 0,5%, etanolban). NMR-spektrum jellemző vonala (DMSO-d6): 6,75 ppm (4—H etilénszerű kötésben). A másik eluátumfrakcióból 3,8 g terméket (Rf = 0,12) különítünk el. A terméket tisztítás céljából izopropanolból, majd metil-etil-ketonból átkristályosítjuk. 9a-fluor-16a-metil-l 10,17a,21-trihidi oxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-szemikarbazont (anti-izomer) kapunk, (a)p° = + 78,5 ± 2,5° (c = 0,6%, etanolban). NMR-spektrum jeUemző vonala (DMSO-d6): 5,93 ppm (4—H etilénszerű kötésben). 19. példa 21 -Acetiloxi-110,17a-dihidroxi-9a-fluor- 16a-metil-pregn-4-én-3,20-dion-3-(O-fenilaminokarbonil-oxim) (anti-izomer és szín-izomer) 23,2 g 21-acetiloxi-110,17a-dihidroxi-9a-fluor-16a- metil-pregn-4-én-3,20-dion-3-oximot (szín/anti izomer-elegy, az 1. példa szerint kapott termék) 370 ml etiléterben oldunk, és az oldathoz 20 °C-on 6,14 ml fenilizocianátot adunk. A kivált csapadékot etílacetáttal kivonjuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A kapott 29 g terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 8 : 2 arányú benzol : etilacetát elegyet használunk. Az egyik eluátumfrakcióból 7,4 g terméket (Rf = 0,17) különítünk el. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, majd forrásban levő izopropiléterrel eldörzsöljük. 5,21 g 21-acetiloxi-110, í 7a- dihidroxi-9a-fluor-16a-metil-pregn-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
