179294. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregn-4- én- 3-oxim-származékok előállítására
7 179294 8 készítmények, kenőcsök, krémek, gélek és aeroszolos készítmények lehetnek. A gyógyászati készítményeket önmagukban ismert gyógyszerészeti módszerekkel állítjuk elő. A gyógyászati készítmények előállítása során a hatóanyagokat szokásos gyógyszerészeti hordozó- és/vagy segédanyagokkal, így talkummal, arabgumival, laktózzal, keményítővel, magnéziumsztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nem-vizes hordozóanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsiradékokkal, paraffin-származékokkal, glikolokkal, nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeálószerekkel és/vagy konzerválószerekkel keverhetjük össze. Az (I) általános képletű hatóanyagok szükséges dózisa az adagolás módjától, a kezelendő rendellenességtől és a beteg állapotától függően változik. Felnőttek orális kezelése esetén például a hatóanyagot 0,5—100 mg-os napi dózisban adhatjuk be. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 21 -Acetiloxi-11/3,17a-dihidroxi-9a-fluor-16a-metil-pregn4-én-3,20-dion-3-oxim (anti-izomer és szín-izomer) 5 g 21-acetiloxi-11/3,17a-dihidroxi-9a-fluor-16ametil-pregn-4-én-3,20-diont [a J. Am. Soc. 80, 3161 (1958) közleményben ismertetett eljárással kapott termék] és 1 g hidroxilamin-hidrokloridot 50 ml etanolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 8 : 2 arányú kloroform : aceton elegyet használunk. Az egyik eluátumrészletből 2,6 g terméket (Rf = 0,3) különítünk el. A terméket melegítés közben izopiopilétenel eldörzsöljük. 2 g 21-acetiloxi-11/3,17a-dihidroxi-9a-fluor-16a- metil-pregn-4-én-3,20-dion-3-oximot (anti-izomer) kapunk, op.: 210 °C. NMR-spektrum vonalai (CDC13, 60 MHz), 85.5 Hz (I9-CH3), 60,5 Hz (I8-CH3), 50,5-58 Hz (16a-CH3), 255-264 Hz (11—H), 351 Hz (4-H, etilénszerű kötésben). A fennmaradó eluátumrészletből 1,9 g terméket (Rf - 0,15) különítünk el. A terméket melegítés közben izopropiléteriel eldörzsöljük. 1,4 g 21-acetiloxí-1 l/3,17a-dihidroxi-9a-fluor-16a- metil-pregn-4-én-3,20-dion-3-oximot (szín-izomer) kapunk, op.: 210 °C. NMR-spektrum vonalai (CDC13, 60 MHz): 86.5 Hz (I9-CH3), 60,5 Hz (I8-CH3), 50-57 Hz (16a—CH3), 255-265 Hz (11-H), 390 Hz (4-H, etilénszerű kötésben). 2. példa 9a-Fluor -11/3,17a-trihidroxi-l 6a-metil-pregn4-én-3,20-dion-3-(0-metil-oxim) (szín-izomer és anti-izomer) 6,4 g 9a-fluor-llß,17a,21-trihidroxi-16a-metil-pregn4-én-3,20-diont és 1,760 g O-metil-hidroxilamin-hidrokloridot 510 ml metanolban szuszpendálunk. 5 perc elteltével a szilárd anyag feloldódik. A kapott oldatot 2 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, és a kapott 7,2 g súlyú nyers maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 8 :2 arányú benzol : etilacetát elegyet használunk. Az egyik eluátumrészletből 3,2 g terméket :'Rf = 0,35) különítünk el. A terméket metil-etil-ketonból átkristályosítjuk 2,130 g 9a-fluor-l l/3,17a,21- trihidroxi-16a- metil-pregn-4-én-3,20-dion-3-(0-metil-oxim)ot (anti-izomer) kapunk, op.: 254 °C, (a)D°- + 164° ± 3,5° (c = 0,6%, etanolban). Az eluátum fennmaradó részéből 2,6 g terméket (Rf = 0,21) különítünk el. A terméket vizes etanolból átkristályosítjuk. 1,875 g 9a-fluor-l 1/3,17a,21-trill i d r oxi-16a-metil-pregn4-én- 3,20-dion-3-(O-metil-oxim)ot (szín-izomer) kapunk, op.: 246 °C, (a)o° = + 214,5 ± 3° (c = 0,5%, etanolban). 3 példa 9a-Fluor- 16a-metil-11 ß, 17a21 -trihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion-3-(0-metil-oxim) (szín-izomer és anti-izomer) 5 g 9a-fluor-16a-metil-ll/3,17a,21- trihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion 300 ml metanollal készített oldatához 1,640 g O-metil-hidroxilamin-hidrokloridot adunk, és a kapott szuszpenziót 6 órán át 22-23 °C-on tartjuk. Az elegyhez 15,3 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, és vákuumban 40 °C-on 100 ml végtérfogatra bepároljuk. A koncentrátumhoz részletekben 800 ml desztillált vizet adunk. A te >:mék kristályosán kiválik. A kivált kristályokat vákuumban szárítjuk, majd a kapott 5,083 g nyers oximot tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 7 : 3 arányú benzol : etilacetát elegyet használunk. Az eluátum egyik részéből 2,487 g 9a-fluor-16a-metil-1 l/3,17a,21- trihidroxi-piegna-1,4-dién-3,20-dion-(3-O-metil-oxim)ot (anti-izomer) különítünk el. A terméket dimetoxipropánból átlóistályosítjuk. A tisztított termék 196 °C-on olvad, (a)o° = + 109,5° (c = 0,58%, etanolban). Az eluátum fennmaradó részéből 1,802 g 9a-fluor-16a-metil-ll/3,17a,21-trihidroxi-pregna-l,4- -dién-3,20-dion-3-(O-metil-oxim)ot (szín-izomer) különítünk el. A termék dimetoxipropános átkristályosítás után 198°C-on olvad, (a)o° = + 135° (c = 0,54%, etanolban). 5 10 15 20 2'S 30 35 40 45 50 55 60 65
