179294. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregn-4- én- 3-oxim-származékok előállítására
9 179294 10 4. példa 9a-Fluor-11 ß,21 -dihidroxi-16a-metil-pregn-4-én-3,20-dion-3-(0-metil-oxim) (anti-izomer és szín-izomer) 12 g 9a-fluor-l 1/3,21 -dihidroxi-16a-metil-pregn-4-én-3,20-diont (a 935 611 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban közölt eljárással kapott termék) és 3,7 g O-metil-hidroxilamin-hidrokloridot 600 ml metanolban oldunk. A kapott oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált terméket leszűrjük, mossuk és szárítjuk. A kapott 5,350 g terméket metil-etil-ketonból átkristályosítjuk. 3,090 g 9a-fluor-11/3,21- dihidroxi-16a-metil-pregn4- én-3,20-dion-3-(O-metil-oxim)ot (anti-izomer) kapunk, op.: 262 °C, Rf = 0,41, (a)^°=201 ±3° (c = 0,1%, kloroformban). A szürletet körülbelül 100 ml végtérfogatra bepároljuk, és a kapott koncentrátumot 100 ml jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot vákuumban leszűrjük, mossuk, szárítjuk, majd szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 98:2 arányú kloroform : metanol elegyet használunk. 3 g anti-izomert (Rf = 0,41) különítünk el. Az eluátum fennmaradó részéből 3,14 g 9a-fluor-11/3,21 -dihidroxi-16a- metil-pr e g n 4-én-3,20-dion-3-(O-metil-oxim)ot (szín-izomer) különítünk el, Rf = 0,30. A terméket izopropanolból átkristályosítjuk. 1,536 g tisztított szín-izomert kapunk, op.: 212 °C, (a)o°= + 252 ± 4° (c = 0,7%, kloroformban). 5. példa 9a-Fluor-l 1/3,17a,21 -trihidroxi-16a-metil-pregn4-én-3,20-dion-3-(0-etil-oxim) (anti-izomer és szín-izomer) 12 g 9a-fluor-ll/3,17a,21-trihidroxi-16a-metilpregn4-én-3,20-diont és 3,540 g O-etil-hidroxilamin-hidrokloridot 960 ml metanolban szuszpendálunk. A szilárd anyag 15 perc elteltével feloldódik. A kapott oldatot 4 órán át 20 °C-on keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A kivált csapadékot vákuumban leszűrjük, mossuk és szárítjuk. A kapott 12,8 g terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 7 : 3 arányú benzol : etilacetát elegyet használunk. Az egyik eluátumrészletből 6 g terméket kü lönítünk el (Rf = 0,42). A terméket izopropanolos átkristályosítással tisztítjuk. 2,720 g 9a-fluor-l 1/3,17- a,21 -trihidroxi-1óa-metü- pregn4-én-3,20-dion-3-(O-etil-oxim)ot (anti-izomer) kapunk, op.: 200 °C, (a)o0= + 171 ± 3,5° (c = 0,57%, etanolban). Az eluátum fennmaradó részéből 5 g terméket különítünk el (Rf = 0,27). A terméket dimetoxipropánból átkristályosítjuk. 1,5 g 9a-fluor-11/3,17a,21- -trihidroxi-16a-metil-pregn- 4-én-3,20-dion-3-(O-etil-oxim)ot (szín-izomer) kapunk, op.: 192 °C, (a)o°= + 228 ± 4,5° (c = 0,5%, etanolban). 6. példa 21 - Acetiloxi-9a-fluor-1 lß, 17a-dihidroxi-16a■metil-pregn4-én-3,20-dion-3-(O-acetil-oxim) (anti-izomer és szín-izomer) 8,2 g 21 -acetiloxi-9a-fluor-ll/3,17a-dihidroxi[6a-metü-pregn4-én-3,20-diont és 1,7 g hidroxilamin-hidrokloridot 80 ml etanolban szuszpendálunk, és a kapott szuszpenziót 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt lepároljuk, és a maradékot izopropiléterrel kezeljük. A kivált kristályokat leszűrjük és szárítjuk. A kapott 10,3 g terméket 40 ml piridin és 20 ml ecetsavanhidrid elegyében oldjuk, és az oldatot 1 órán át 60 °C-on tartjuk. Ezután az elegyet jég és víz keverékébe öntjük. A kivált kristályokat leszűrjük, mossuk és szárítjuk. A kapott 9,7 g terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 9 :1 arányú kloroform : aceton elegyet használunk. Az egyik eluátumfrakcióból 4,2 g terméket (Rf = 0,50) különítünk el. A terméket acetonból átkristályosítjuk. 3,4g 21-acetiloxi-9a-fluor-ll/3,17a<iihidroxi-16a-metil-pregn4-én- 3,20-dion-3-(O-acetil-oxim)ot (anti-izomer) kapunk, op.: 260 °C. NMR-spektrum vonalai (CDC13, 60 MHz): 362 Hz 4-H etilénszerű kötésben), 254-264 Hz (11—H), 61Hz (I8-CH3), 86 Hz (I9-CH3), 51-58 Hz (16a-CH3). Az eluátum fennmaradó részéből 4,5 g terméket (Rf = 0,30) különítünk el. A terméket acetonból átkristályosítjuk. 3,3 g 21-acetiloxi-9a-fluor-l 1/3,17a• dihidroxi-1 óa-metü-pregn- 4-én-3,20-dion-3-(O-aceifl-oxim)ot (szín-izomer) kapunk, op.: 140 °C. NMR-spektrum vonalai (CDC13, 60 MHz): 386 Hz (4-H etilénszerű kötésben), 254-264 Hz (11-H), 60,5 Hz (I8-CH3), 87,5 Hz (19-CH3), 51-58 Hz (16a—CH3). 7. példa 21 -Acetfloxi-9a-fluor-l l/3-hidroxi-16a-metil-pregn4-én-3,20-dion-3-(O-metil-oxim) (anti-izomer és szín-izomer) 14,350 g 21 -acetiloxi-9a-fluor-11 /3-hidroxi-16ametil-pregn-4-én-3,20-dion 1150 ml metanollal készített oldatához 45 °C-on 4,010 g O-metil-hidrcxüamin-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 25 percig keverjük, majd 150 ml végtérfogatra bepároljuk, és a koncentrátumot jeges vízbe öntjük. A kivált terméket vákuumban leszűrjük, mossuk és szárítjuk. A kapott 14,840 g terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 95 :5 arányú kloroform : aceton elegyet használunk. Az egyik eluátumfrakcióból 6,60 g terméket (Rf = 0,31) különítünk el. A terméket izopropanolból átkristályosítjuk. 5,800 g 21-acetiloxi-9a-fluor-11 /3-hi droxi-16a-metil-pregn- 4-én-3,20-dion-3-£O-metil-oxim)ot (anti-izomer) kapunk, op.: 252 °C, (a)l° = + 205 ± 3° (c = 0,7%, etanolban). A másik eluátumfrakcióból 3,90 g terméket (Rf = 0,15) különítünk el. A terméket izopropanol-5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
