179292. lajstromszámú szabadalom • Eljárás apovinkaminsav-észter származékok előállítására
179292 4 a cikkben leírt módon II általános képletű vegyületekből történik. A III általános képletű vegyidet és az R3-O-NH2 általános képletű hidroxilamin-származék reakciója esetén a hidroxilamint előnyösen sója, például egy hidrogénhalogenidje, mint amilyen a hidrogénklorid, alakjában alkalmazzuk. A reakciót célszerűen a hidroxüamin-származék kis feleslegével hajtjuk végre. Az oxim-képzést valamilyen szerves oldószerben végezzük. Mivel a reakció folyamán nemcsak víz képződik, hanem sav is felszabadul, a reakciót célszerűen egy savmegkötő szer jelenlétében hajthatjuk végre. LSavmegkötő szerként előnyösen trialkilaniinokat, mint amilyen a trietilamin használhatunk. Úgy is eljárhatunk, hogy olyan oldószert alkalmazunk, mely bázikus tulajdonságú és így alkalmas arra, hogy a képződött savat is egyidejűleg megkösse, Ilyen oldószer lehet például a piridin. Az oximálást előnyösen kissé emeltebb hőmérsékleten, 80-110 °C között végezzük. A reakcióelegy feldolgozását a preparatív szerves kémiában használatos alkalmas módszerek bármelyikével elvégezhetjük. Célszerűen úgy járunk el, hogy a reakcióelegyből az oldószert, például vákuumdesztillációval eltávolítjuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük. Az így kapott nyers IV általános képletű vegyület — mely képletben R2 és R3 jelentése a fenti - a Z és E geometriai izomerek elegye. A következő reakciólépés az izomereleggyel is végrehajtható, azonban úgy is eljárhatunk, hogy az izomerelegyet előzetesen Z és E izomerekre bontjuk. A következő reakciólépés bármelyik izomerrel végrehajtható. Az izomerekre bontást úgy hajthatjuk végre, hogy az izomerelegyet metanolból átkristályosítjuk, így megkapjuk az egyik izomert, az átkristályosítási anyalúgból preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton pedig a másik izomert. A két izomer a preparatív vékonyrétegkromatográfiában különböző Rf értékeik alapján jól elkülöníthető egymástól. Az R3-O-NH2 általános képletű hidroxilamin-származékban R3 fenil-(l —4 szénatomos)-alkil-csoportként benzil-, fenetil-, fenilpropil-, vagy fenilbut- Ü-, csoportot jelenthet. A fenil-csoport adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző szubsztituenst is tartalmazhat. Ilyen szubsztituensek lehetnek például a halogénatomok, mint amilyen a fluor-, klór-, bróm- vagy a jódatom. Az R3-O—NH2 általános képletű reagens alkalmazása igen előnyös, mivel benne a bifunkciós alapvegyület egyik funkciós csoportja már védett, így csökken az esetleges mellékreakciókból adódó melléktermék-képződés lehetősége, mely egyrészt a kitermelés növekedését, másrészt a szokásos tisztítási műveletek elhagyását eredményezi. További előnyt jelent, hogy az oximálási reakció következtében igen jól kristályosodó, termodinamikailag rendkívül stabil formában keletkezik a IV általános képletű vegyület. Az eljárás következő lépése az a) eljárásváltozat esetében eliminációs reakció, melynek eredményes végrehajtásában szerepet játszanak a nagy térkitöltésű csoportok. így az R 3 szubsztituens jelentősége az R3-O-NH2 általános képletű reagensben annál nagyobb, minél nagyobb térkitöltésű csoportot képvisel. .1 Az IV általános képletű vegyületek újak. Az IV általános képletű vegyületek és az RjOH általános képletű vegyületek - mely képletben Rí jelentése a fenti - tömény nem illékony sav jelenlétében végzett reakciójában savként valamely ásványi savat, a lehetséges minimális mennyiségű víz reakcióba vitele mellett, így célszerűen tömény kénsavat, tömény foszforsavat stb. használhatunk. Savként használhatunk valamilyen erős szerves savat is, mint amilyen a triklórecetsav, vagy a szulfonsavak. A reakciót úgy hajthatjuk végre, hogy a IV általános képletű vegyület izomerelegyét, illetve bármelyik geometriai izomerjét az Rj -OH általános képletű alkohol és a sav elegyében oldjuk és az oldatot néhány órán át, előnyösen 1/2—5 órán át forraljuk. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy a reakció egy V általános képletű új közbenső termék átmeneti keletkezése közben zajlik le. Abban az esetben, ha a IV általános képletű vegyület és az Rj—OH általános képletű alkohol reakcióját valamilyen alkálifém jelenlétében hajtjuk végre, új V általános képletű vegyület - mely képletben Rí, R2 és R3 jelentése a fenti - keletkezik, melyet a reakcióelegyből elkülöníthetünk és azonosíthatunk. Ebben az esetben célszerűen úgy járhatunk el, hogy a fémből és a fölöslegben levő Rí -OH általános képletű alkoholból alkoholos fémalkoholát oldatot készítünk és ebben oldjuk a IV általános képletű vegyületet. A reakciót célszerűen a nedvesség kizárása mellett 1/2—3 órás forralással hajthatjuk végre. Az V általános képeltű vegyületek újak. Az eljárás folyamán az új V általános képletű vegyületeket 14-epimerelegy formájában kapjuk. Az eljárás következő lépésben a 14-epimerelegy is felhasználható, hiszen az I általános képletű vegyületek előállítása szempontjából az epimerekre bontásnak nincs jelentősége, azonban kívánt esetben az elegyet epimerizálásnak vethetjük alá, és a következő reakciólépést bármely epimerrel külön-külön is végrehajthatjuk. Az V általános képletű 14-epimerelegyet, adott esetben epimerizálás után, valamely Rí -OH általános képletű alkoholban egy tömény nem illékony savval reagáltatjuk. A reakció feltételei és körülményei, valamint az alkalmazott sav fajtája mindenben megegyeznek az előzőekben a IV általános képletű vegyület és az Rí -OH általános képletű vegyület tömény nem illékony sav jelenlétében végrehajtott reakciójánál ismertetettekkel. A találmány szerinti eljárással mind racém, mind optikailag aktív I általános képletű vegyületek előállíthatok. A találmány szerinti eljárással jól azonosítható formában állítjuk elő mind az új közbenső termékeket, mind a végtermékeket, melyet az elemanalízis eredmények, az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye és a tömegspektrum értékek egyértelműen bizonyítanak. A találmányt részletesebben az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
