179275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi- 16-ariloxi- kisomega-tetranorprosztaglandinok előállítására
19 179275 20 Különösen előnyös fém-kationok az alkálifém-, például lítium-, nátrium- és káliumkationok, valamint az alkáliföldfém-kationok, például magnézium- és kalciumkationok, bár egyéb fém-kationokat, például alumínium-, cink- és vasionokat is alkalmazhatunk. A farmakológiailag elfogadható amin-kationok a primer, szekunder és tercier aminokból származó kationok. Az alkalmas aminok példái: metüamin, dimetilamin, trietilamin, etilamin, dibutilamin, triizopropilamin, N-metilhexüamin, decilamin, dodecilamin, allilamin, krotilamin, ciklopentilamin, diciklohexilamin, benzilamin, dibenzilamin, a-fenil-etilamin, ß-feniletflamin, etiléndiamin, dietiléntriamin, és a hasonló alifás, cikloalifás és aralifás aminok, amelyek legfeljebb 18 szénatomot tartalmaznak, valamint a heterociklusos aminok, például piperidin, morfolin, pirrolidin, piperazin és azok rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó származékai, például az 1- metil-pirrolidin, 1,4-dimetilpiperazin, 2-metil-piperidin és hasonlók, valamint az olyan aminok, amelyek hidrofil csoportokat vagy olyan csoportokat tartalmaznak, amelyek az aminokat vízoldhatóvá teszik, például mono-, di- és trietanolamin, etildietanolamin, N-butiletanolamin, 2-amino-l-butanol, 2- amino-2-etil-l ,3-propándiol, 2-amino-2-metil-1 -propanol, trisz-(hidroximetil)-aminometán, N-feniletanolamin, N-(p-terc-amilfenil)-dietanolamin, galaktamin, N-metilglükamin, N-metil-glükózamin, efedrin, fenilefrin, epinefrin, prokain és hasonlók. A gyógyászatilag elfogadható kvatemer ammonium kationok a tetrametilammónium-, tetraetüammónium-, benziltrimetilammónium-, feniltrietilammónium-ion és hasonlók. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket számos olyan gyógyászati készítményben felhasználhatjuk, amely a vegyületet vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, és ugyanolyan módon számos módon adagolhatjuk, így többek között intravénásán, orálisan és helyileg, beleértve az aeroszol alakjában történő alkalmazást, intravaginálisan és intranazálisan. A találmány szerinti eljárással előállítható 16-ariloxi-co-tetranorprosztaglandin- tetrazol-analógok kitűnő fogamzásgátlószerek. Adagolhatok szisztémikusan vagy előnyösen orálisan, intramuszkulárisan vagy intravaginálisan (naponta körülbelül 0,01-20mg/testsúly kg.). A találmány szerinti eljárással előállítható 16-ariloxi-oj-tetranorprosztaglandin-E analógok és azok észterei és amidjai értékes fekélygátlószerek. Gyomorfekély kezelésére orálisan adagolhatjuk őket kapszulák vagy tabletták alakjában, napi 0,1-20 mg/kg mennyiségben. Kiválasztást gátló szerekként a vegyületeket parenterálisan adagolhatjuk injektálással vagy intravénás infúzióval naponta körülbelül 0,5-5 mg/kg mennyiségben vagy pedig orálisan naponta körülbelül 0,1-20 mg/kg mennyiségben. A találmány szerinti eljárással előállítható 16-ariloxi-w-tetranorprosztaglandin-tetrazol analógok háziállatokon, így juhokon, disznókon, szarvasmarhákon és lovakon jól szinkronizálják a nemi ciklust. Intramuszkulárisan adagolhatók alkalmanként 0,1-10 mg mennyiségben. A fentiekben felsorolt gyógyászati készítmények vagy számos egyéb lehető gyógyászati készítmény előállítására különböző, a reakcióval szemben közömbös hígítószert, kötőanyagot vagy hordozóanyagot alkalmazhatunk. Ilyen anyagok például az alábbiak: víz, etanol, zselatin, laktóz, keményítők, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumik, polialkilénglikolok, vazelin, koleszterin és egyéb, gyógyászati készítmények készítéséhez használatos ismert hordozóanyagok. Kívánt esetben ezek a gyógyászati készítmények segédanyagokat, így tartósítószereket, nedvesítő szereket, stabilizáló szereket vagy egyéb terápiás szereket, így antibiotikumokat tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. A példákban megadott olvadás- és forráspont-értékek nem korrigáltak. 1. példa Dimetil-2-oxo-3-(m-toliloxi)-propüfoszfonát 69,4 g (0,555 mól) dimetilmetilfoszfonát 800 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát száraz nitrogén atmoszférában —78 °C hőmérsékletre hűtjük. A foszfonát-oldathoz keverés közben, 75 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 2,4 m n-butillítium hexánnal készített oldatának 230 ml-ét olyan sebességgel, hogy a reakcióhőmérséklet ne emelkedjen —65 °C fölé. A reakcióelegyet további 5 percen át —78 °C hőmérsékleten tartjuk, majd gyorsan (5 perc alatt) hozzáadunk 50 g (0,277 mól) metil-2-m-toliloxi-acetátot. A reakcióelegyet 3,5 órán át tartjuk —78 °C hőmérsékleten, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, ezután 50 ml ecetsavval semlegesítjük és rotációs bepárióban fehér gélszerű anyaggá bepároljuk. A zselatinszerű anyagot 175 ml vízben felveszszűk, a vizes fázist 3 x 100 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves extraktumokat 50 ml vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. A nyers maradékot desztilláljuk (forráspont 0,15 Hgmm nyomáson 159—164 °C), így 40 g dimetil-2-oxo-3-(m-toliloxi)-propüfoszfonátot kapunk. Az MMR spektrum adatai (CDCl3-ban): dublett: 3,75 Ő (J * 11,5 cps, 6H) CH30-P-4' O szingulett: 4,70 Ő(2H) C7H„-0-CH2-C0- dublett: 3,24 Ő(J = 23 cps, 2H) -C-CH2-P II O szingulett: 2,30 6(3H) metil multiplett: 6,8—7,5 ő (4H) aromás protonok. A fenti módon eljárva számos 2-oxo-3-(ariloxi)^ propilfoszfonát állítható elő, így például az alábbi arilcsoportot (Ar) tartalmazó vegyiüetek: Ar Ar (p-fenil)-fenil-, (p-bróm)-fenil-, fenil-, (o-klór)-fenil-, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
