179275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi- 16-ariloxi- kisomega-tetranorprosztaglandinok előállítására

21

179275

22

p-tolil-,

(p-trifluormetü)-fenil-,

a-naftil-,

(p-metoxi)-fenil-,

ß-naftü-,

(o-fluor)-fenil-,

(p-klôr)-fenil-,

(m-fenü)-fenil-,

(m-etil)-fenil-,

(m-brôm)-fenil-,

o-tolil-,

(o-trifluormetil)-fenil-,

(p-etoxi)-fenil-,

(p-fluor)-fenil-,

(p-etil)-fenil-,

(o-metoxi)-fenil-,

(m-metoxi)-fenil-,

(m-fluor)-fenil-,

(p-izopropü)-fenfl-,

(p-butil)-fenil-,

(m-trifluormetil)-fenil-,

(m-klôr)-fenil-,

(o-brôm)-fenil-,

(p-izopropoxi)-fenil•csoport.

2. példa

2-[5a-Hidroxi-2/3-(3-oxo-4-m-toliloxi-l-transz-buten-1 -il)-ciklopent- la-ü]-ecetsav-7-lakton (2)

8,05 g (31 mmól) dimetil-2-oxo-3-m-toliloxi-propilfoszfonátot 100 ml száraz tetrahidrofuránban, száraz nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten 1,1 g (28,6 mmól) nátriumhidriddel kezelünk. A reakcióelegyet 50 percen át keverjük, majd 10 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 4 g (26 mmól) 2-[5a-hidroxi-20-formü-ciklopent-1 a-il] - ecetsav-7-lakton (1) 25 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát. 30 perc múlva a reakciót 6 ml jégecet hozzáadásával leállítjuk, a reakcióelegyet éténél felhígítjuk, 2 x 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 2x100 ml vízzel és 1 x 100 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így 4,6 g 2-[5a-hidroxi-2/3- (3-oxo-4-m-toliloxi-l-transz-buten-l-il)- ciklopent-la-il]-ecetsav-7-laktont (2) kapunk olajszerű anyag alakjában oszlopon végzett kromatografálás után (szilikagél, 60—200 mesh).

IR-spektrum (CHC13): abszorpciós sávok 1775 cm-1 (erős), 1715 cm-1 (erős), 1675 cm-1 (közepes) és 1630 cm-1 (közepes), amelyek a karbonilcsoportokra jellemzőek és 970 cm'1, amely a transz kettős kötésre jellemző.

Az 1. példa szerinti módon előállított dimetil-2- -oxo-3-(ariloxi)-propilfoszfonátokat hasonlóképpen reagáltathatjuk az (1) vegy ülettel, így a megfelelő, 20-szubsztituált Wittig kondenzációs termékeket kapjuk.

3. példa

2-[5a-Hidroxi-2^-(3a-hidroxi-4-m-toliloxi-1 - -transz-buten-l-il)-ciklopent-la-il]-ecetsav•7-lakton (3)

4,6 g (15,3 mmól) 2-[5a-hidroxi-20-(3-oxo-4-m-toliloxi-1- transz-buten-1 -il)-ciklopent-la-il]-ecetsav- 7-lakton (2) 50 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát száraz nitrogén atmoszférában —78 °C

hőmérsékletre hűtjük. 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 16,8 ml (16 mmól) lítiumtrietübórhidridet. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd a reakciót 10 ml vizes ecetsav hozzáadásával leállítjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután a reakcióelegyet rotációs bepárlóban betöményítjük, éterben felvesszük, és 2 x 100 ml vízzel és 2 x 100 ml nátri- 10 umldorid-oldattal mossuk. Ezt követően nátriumszulfáttal szárítjuk, és betöményítjük, majd a keletkező olajszerű anyagot szilikagél oszlopon végzett kromatografálással (Baker „Analyzed” reagens) tisztítjuk, eluensként étert használva. A kevésbé poláris 15 szennyezések eluálása után 1,5 g 2-[5a-hidroxi-20-(3a-hidroxi-4-m-toliloxi-l -transz-buten-1 -il)-ciklopentla-il]-ecetsav-7-laktont (3) tartalmazó frakciót, 400 mg-os, 3 és 3-epivegyületet keverten tartalmazó 20 frakciót és végül 1,7 g 2-[5a-hidroxi-20-(3/3-hidroxi- 4-m-tolüoxi-1 -transz-buten-1 -il)-ciklopent- la- il]-ecetsav-7-laktont (3-epi) frakciót gyűjtünk össze.

IR-spektrum (CHC13): erős karbonil abszorpciós sáv 1770cm''-en és transz kettős kötés jelenlétére 25 utaló abszorpciós sáv 970 cm'1 (3. vegyidet).

Hasonlóképpen eljárva egyéb 2. példa szerinti vegyületek is a 3-hidroxi-vegyületek epimer keverékeiből redukálhatók, a keverékek ezután oszlopkromatográfia segítségével választhatók szét.

4. példa

35 2-[5a-Hidroxi-2/3-(3a-/tetrahidropiran-2-iloxi/- 4-m-toliloxi-l-transz-buten-l-il)-ciklopent-la-il]-ecetsav-7-lakton (4)

1,5 g (4,9 mmól) 2-[5a-hidroxi-2/3-(3a-hidroxi-4- 40 -m-toliloxi-1- transz-buten-1 -il)-ciklopent-1 a-il]- ecetsav-7-lakton (3) 45 ml vízmentes metilénkloriddal és 0,94 ml 2,3-dihidropiránnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten, száraz nitrogén atmoszférában hozzá 45 adunk 15 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 100 ml éterrel felhígítjuk, az éteres oldatot 1 x 15 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 1 x 25 ml telített nátriumklorid-oldattal mossuk, 50 nátriumszulfáttal szárítjuk és betöményítjük. így 2 g nyers 2-[5a-hidroxi- 20-(3a-/tetrahidropiran-2-iloxi/- 4-m-toliloxi-1 -transz-buten-1 -il)-ciklopent-l a-il ]-ecetsav-7-laktont (4) kapunk.

IR-spektrum (CHC13): közepes abszorpció 55 970cm"'-en, amely a transz kettős kötésre és 1770 cm'1-en, amely a lakion karbonilcsoportjára utal.

Hasonlóképpen eljárva egyéb 3. példa szerinti ve- 60 gyülct ^-hidroxilcsoportját is reagáltathatjuk 2,3-dihidropiránnal.

Ennek a példának a termékét (4) katalitikusán redukálhatjuk a 19. példában ismertetett módon, így a telített laktont (8) kapjuk, amelyet az 5-18. és 65 20-21. példákban ismertetett eljárásokban alakítha-11