179275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi- 16-ariloxi- kisomega-tetranorprosztaglandinok előállítására
13 179275 14 védett vegyületet 3 :1 arányú ecetsav-víz eleggyel hozzuk érintkezésbe 10 percen át vagy amíg a reakció lényegében befejeződik. Az 1-es sorozatba tartozó találmány szerinti 11 - d e z o x i-16-szub sztituált-co- tetranorprosztaglandin-analógokat előállíthatjuk a csatolt rajz szerinti D) reakcióegyenlet-sorozattal szemléltetett eljárással is. A fentiekben említett prosztaglandin-analógok előállításának első lépésében a 2-[5a-hidroxi-20-benzfloximetüciklopent-la- fl]-acetaldehid hemiacetált, 7-hemiacetált a 22 általános képletű ilid-vegyülettel reagáltatjuk, amelyet 4-(szubsztituált)-butütrifenflfoszfóniumbromidból állítottunk elő oly módon, ahogyan azt az 5 általános képletű vegyöletek 10 általános képletű vegyületekké történő átalakításakor leírtuk. A 4-helyzetű szubsztituens újra a fentiekben említett Y csoport. Ezt a közbenső terméket a példákban ismertetett módon átalakíthatjuk. Amint az a D) reakcióegyenlet-sorozatból kitűnik, a 21 képletű hemiacetált 22 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, így a 23 általános képletű vegyületet kapjuk. A 22 és 23 általános képletben Y tetrazol-5-fl- vagy —COOH csoportot és a 24 általános képletben Y’ tetrazol-5-ü- vagy —COOR3 csoportot jelent. Ha Y —COOH csoportot jelent, a 23 általános képletű vegyületek 24 általános képletű vegyületekké történő átalakítása magában foglalja a karboxÜ- csoport diazometánrial végzett észterezését a metilészter közbenső termék előállítására. Egyéb védőcsoportokat is használhatunk, feltéve, hogy a csoport hidrogénezéssel és enyhe savas hidrolízissel szemben stabilis és enyhe lúgos hidrolízissel eltávolítható. Az ilyen csoportok (R3) magukban foglalják az 1-10 szénatomos alkilcsoportot, legfeljebb 9-szénatomos fenflalkücsoportot, fenilcsoportot, monoszubsztituált fenilcsoportot, beleértve a tolil- és p-bifenililcsoportot, valamint az a- vagy 0-naftilcsoportot. A metilészter közbenső tennék 9-hidroxflcsoportjának ecetsavanhidriddel és piridinnel végzett acflezésekor acetát közbenső termék keletkezik. Egyéb védőcsoportokat is használhatunk, feltéve, hogy a csoport hidrogénezéssel és enyhe savas hidrolízissel szemben stabilis. Az ilyen csoportok (R2) magukban foglalják az 1—9 szénatomos alkilcsoportot, legfeljebb 9-szénatomos fenüalkilcsoportot, fenü-, tolü-, p-bifenilü- vagy pedig a- vagy 0-naftücsoportot. A védett benzfléter hidrogénnel és aktív szénre felvitt palládiummal valamely alkalmas, savas katalizátort tartalmazó oldószerben végzett redukciója, előnyösen etanolban és ecetsavban vagy etüacetátban és sósavban végzett redukciója hidroxücsoportot tartalmazó vegyületet eredményez, amely Collins-féle reagenssel oxidálva vagy Pfitzner-Moffatt oxidációnak vetve alá a 24 általános képletű aldehidet nyújtja. A 24 általános képletű vegyületek 17 általános képletű vegyületekké történő átalakítása úgy történik, hogy a 24 általános képletű vegyületet a megfelelő 3-ketofoszfonát nátriumsójával kezeljük ugyanolyan körülmények között, amelyeket az 1 általános képletű vegyületek 2 általános képletű vegyületekké történő átalakításakor használunk, ekkor «ion keletkezik, ezt valamely gátolt alkilbórhidriddel, így lítiumtrktübórhidriddel vagy kálium-tri-szek-butübórhidriddel vagy cinkbórhidriddel redukálva az enolt kapjuk. Ezután a hidroxücsoportot 2,3-dihidropiránnal végzett kezeléssel megvédjük, ekkor a 2-tetrahidropiranüétert kapjuk. Egyéb védőcsoportokat is alkalmazhatunk, feltéve hogy azok enyhe lúgos hidrolízissel szemben stabilisak és enyhe savas hidrolízissel könnyen eltávolíthatók. Az üyen csoportok magukban foglalják a dimetfl-t-butüszilücsoportot. Ezt a védett vegyületet ezután vizes nátriumhidroxid-oldattal hozzuk érintkezésbe, így a 17 általános képletű vegyületeket kapjuk. A 17 általános képletű vegyületek 0-ás sorozatba tartozó, találmány szerinti 11 -dezoxi-16-arÜoxi-a>tetranorprosztaglandinokká történő átalakítását a fentiekben ismertetett eljárással valósítjuk meg. Az E-sorozatba tartozó ll-dezoxi-lS-keto-16-arüoxi-co- tetranorprosztaglandinokat a csatolt rajz szerinti E) reakcióegyenlet-sorozattal ábrázolt eljárással állíthatjuk elő, ahol a képletekben X oxo-, XII vagy XIII képletű csoportot jelent. A 25 általános képletű vegyületek 26 általános képletű vegyületekké történő átalakítása magába foglalja a 25 általános képletű vegyület C9 és/vagy Ci5 alkoholcsoportjának az oxidálását. Bármely olyan reagenst használhatunk, amely a hidroxücsoportok oxidálására képes, azonban nem támadja meg a kettős kötéseket, általában a Jones-féle reagens alkalmazása az előnyös. A 13,14-dihidro, 2-es, 1-es és 0-ás sorozatba tartozó, találmány szerinti 15-oxo-prosztaglandin E analógok a 27, 29 és 31 általános képletű vegyületekből állíthatók elő, az eljárást ugyanúgy végezzük, mint a 25 általános képletű vegyületek 26 általános képletű vegyületekké történő átalakítását. A csatolt rajz szerinti F) reakcióegyenlet-sorozat a találmány szerinti ll-dezoxi-15-oxo- 16-arüoxi~ co-tetranorprosztaglandin F2a és F2ß analógjainak az előállítását foglalja össze, ahol a képletekben Rí tetrahidropiranü- vagy (CH3)2SiC(CH3)3 csoportot és X XII és Xin képletű csoportot jelent. A 33 általános képletű vegyületek 34 általános képletű vegyületekké történő átalakítása magában foglalja a 33 általános képletű vegyületek 9-helyzetben történő acüezését ecetsavanhidrid és piridin segítségével, így acetát közbenső termék keletkezik. Egyéb védőcsoportokat is alkalmazhatunk, feltéve, hogy azok enyhe savas hidrolízissel szemben stabüisak. Az üyen csoportok magukban foglalják a 2-9 szénatombs alkanoücsoportot, legfeljebb 10-szénatomos fenüalkanoücsoportot, benzoü-, toloü-, p-fenübenzoü- és o- és 0-naftoÜcsoportot. A 15 helyzetben levő védőcsoportot ezután a fentiekben ismertetett módon eltávolítjuk, így egy második közbenső terméket kapunk. A következő lépés magában foglalja a 15-helyzetben levő alkoholcsoport oxidálását, így egy harmadik közbenső termék keletkezik. Bármely olyan reagenst alkalmazhatunk, amely a hidroxücsoportok nviAM&tira képes, azonban nem támadja meg a kettős kötéseket, általában azonban a Jones-féle reagens aifcainmyjim az előnyös. A reakciósorozat utolsó lépése a 9-helyzetben levő védőcsoport hidrolízise. Ezt iShalühan alkoholos oldószerben, így metanolban, vízmentes káliumkarbonáttal végzett kezeléssel végezzük, így a találmány szerinti 15-keto-F2a vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1
