179275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi- 16-ariloxi- kisomega-tetranorprosztaglandinok előállítására
15 179275 16 F2(3 analógokat kapjuk. A 13,14-dihidro-2-, 1- és 0-soiozatba tartozó 15-keto-prosztaglandin-Fa és Fjj analógokat a 35, 37 és 39 általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő ugyanúgy végezve a reakciót, mint a 33 általános képletű vegyületek 34 általános képletű vegyületekké történő átalakításakor. Megjegyezzük, hogy a 15-helyzetben levő hidroxilcsoport sztereokémiája nem lényeges a találmány szerinti összes 15-keto-vegyület előállítása szempontjából, a 15/3-, 15a-v<.gyület és az epimer keverék mind ugyanazt a 15-keto-analógot szolgáltatja. A 13,14-dehidro-PGEí és PGF_ analógok előállítását szemlélteti a csatolt rajz szerinti G) reakciósorozat. A 41 képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy trifenilfoszfin és széntetrabromid valamely alkalmas oldószerrel, így metilénbromiddal készített oldatához közömbös atmoszférában, körülbelül 0 °C-on 1 képletű vegyületet adunk. A 41 képletű 7-laktont ezután diizobutilaluminiumhidriddel 7-hemiacetállá redukáljuk az átalakítást a 8 általános képletű vegyületek 9 általános képletű vegy ületekké történő átalakításához hasonlóan végezzük. A terméket 7-metüacetállá alakítjuk vízmentes metanollal végzett kezeléssel bórtrifluorid jelenlétében. Ezt a vegyületet ezután tetrahidrofuránban feloldjuk, közömbös atmoszférában szárazjég hőmérsékletére hűtjük és butfllítiummal kezeljük, így 42 képletű vegyületet kapunk. Tulajdonképpen az epimer 7-metilacetálok keveréke keletkezik, a 42 képlet csak az a-epimert mutatja. A 42 képletű ve^ületet tetrahidrofuránban feloldjuk, körülbelül O C-on közömbös atmoszférában butillítiummal kezeljük, majd szárazjég hőmérsékletére hűtjük. Ezt az elegyet ezután valamely arüoxiacetaldehiddel kezelve 43 általános képletű vegyületet kapunk, amelyet oszlopkromatográfíával tisztítunk. Tulajdonképpen a hidroxi-epimerek keveréke keletkezik, a 43 általános képlet csak az a-epimert ábrázolja. Ezután a szabad hidroxilcsoportot valamely olyan alkalmas savkloriddal, előnyösen benzoilkloriddal észterezzük, amely sav hatására nem szenved könnyen hidrolízist és amely megvédi a hidroxilcsoportot az oxidációval, azaz a Jones-féle reagens hatásával szemben. Dy módon 44 általános képletű vegyületet kapunk. Ezt követően a 44 általános képletű 7-metüacetált savban és tetrahidrofuránban szolvolízisnek vetjük alá, így a 7-hemiacetált kapjuk, amelyet ezután Jones-féle reagenssel 7-laktonná oxidálunk. A 7-laktont metanolban káliumkarbonáttal kezeljük, így a 45 általános képletű 7-laktont kapjuk. A savval szemben labilis védőcsoportot (Rj) ugyanúgy visszük be a 45-»46 reakció, mint a 3 -» 4 reakció esetében. Ezután a 7-laktont 7-hemiacetállá redukáljuk a 46 általános képletű vegyület előállítása céljából, a reakciót ugyanúgy valósíljuk meg, mint a 4 általános képletű vegyületek 5 általános képletű vegyületekké történő átalakítását. A 45 általános képletű vegyületek 47 általános képletű vegyületekké történő átalakításának első lépése a 45 általános képletű vegyület és 22 általános képletű, valamely alkalmas 4-(szubsztituált> butiltrifenilfoszfóniumbromid és nátriummetilszulfinümetid dimetilszulfoxidban megvalósított reakciójával in situ előállított ilid reakciója. Ezzel a reakcióval a 46 általános képletű 9a-hidroxil-vegyületet kapjuk A 46 általános képletű vegyületek savval szemben labilis védőcsoportját (Rí) ugyanúgy távolítjuk el, mint a 10 általános képletű vegyület védőcsoportját. így a 47 általános képletű vegyületet kapjuk, amely a 15-hidroxi-epimerek keveréke, ezeket oszlopkromatográfia, preparatív vékonyrétegkromatográfia vagy preparatív nagynyomású folyadék kromatográfia segítségével választhatjuk szét. A 9-oxo-11 -dezoxi-15-oxo-16-ariloxi-13,14-dehidro-c*> tetranorprosztaglandinokat a 47 általános képletű 9a-hidroxi-15-hidroxi-vegyületek epimer keverékének oxidálásával állíthatjuk elő. Az oxidációhoz bármely olyan oxidálószert használhatunk, amely a hidroxilcsoportok oxidálására képes, azonban nem támadja meg a kettős kötéseket. Általában azonban a Jones-féle reagens alkalmazása az előnyös. A 9/3-hidroxi-15-hidroxi-vegyületeket a 46 általános képletű 9a-hidroxi-15-védett hidroxi-vegylilétekből állíthatjuk elő a 10-*12-»15-»14 reakciósorozatnál ismertetett körülmények között. Ha a Cj5- -epimerek keverékéből indulunk ki, keveréket kapunk, ezt a fentiekben ismertetett módon választhatjuk szét. A 9-oxo-15-hidroxi-vegy ületeket úgy állítjuk elő, hogy a 46 általános képletű 9-hidroxi-15-védett hidroxi vegyületet először Jones-féle reagenssel vagy egyéb olyan oxidálószerrel oxidáljuk, amely oxidálja a hidroxilcsoportokat, a kettős kötéseket azonban nem, majd a védőcsoportot savban a fentiekben leírt módon szolvolízisnek vetjük alá. Ebben az esetben is, ha a Ci5-epimerek keverékéből indulunk ki, keveréket kapunk, amelyet a fentiekben ismertetett módon választhatunk szét. Amint a fentiekben már említettük, a savakat és tetrazolokat közvetlenül oly módon állíthatjuk elő, hogy [4-(tetrazol-5-il)-butil]- vagy [4-(karboxi)-butil]-trifenilfoszfóniumbromidot a megfelelő 7-hemiacetállal reagáltatunk, például úgy, ahogyan ezt az 5 általános képletű vegyületek 10 általános képletű vegyületekké történő átalakításakor már bemutattuk. Az N-szubsztituált amidokat ugyanígy állíthatjuk elő. így például a [4-(metánszulfonilaminokarbonil)- butü ]-trifenilfoszfóniumbromidot közvetlenül reagáltathatjuk 2-[5a-hidroxi- 2/3-(3a-/tetrahidropiran-2-iloxi/- 4-fenoxi-1 -transz-fcuten-1 -il)-ciklopentla-ilj-acetaldehiddel, a 7-hemiacetállal a megfelelő 1 l-d*zoxi-15-tetrahidropiranil-PGF2a előállítására, amelyet ezután savas hidrolízisnek vethetünk alá a 15-hidroxi-vegyület előállítása céljából, ezt Jones-féle reagenssel oxidálva a megfelelő ll-dezoxi-15-oxo-PGEa-t kapjuk. Az amidokat előállíthatjuk oly módon is, hogy valamely prosztánsavat, amely a 9- és 15-helyzetben csak keto- vagy védett hidroxilcsoportot tartalmaz R"-N=€=0 általános képletű izocianáttal reagáltatunk. A vegyületeket a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így száraz tetrahidrofuránban, valamely bázis, így trietilamin jelenlétében hozzuk érintkezésbe egymással. A reakcióval szemben közömbös oldószerek azok, amelyek a2 alkalmazott körülmények között gyakorlatilag nem gyakorolnak káros hatást sem a reagensekre, sem a termékekre. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 CO (5 8
