179275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoxi- 16-ariloxi- kisomega-tetranorprosztaglandinok előállítására
11 179275 12 az A) reakcióegyenlet-sorozatból kitűnik, a 4 és 5 általános képletű vegyületek katalitikus redukcióval 8, illetve 9 általános képletű vegyületekké alakíthatók a fentiekben ismertetett eljárással. A 6 általános képletű vegyületeket ugyanolyan módon alakítjuk át a 9 általános képletű vegyületekké, mint a 2 általános képletűeket általános képletű vegyületekké. A 2-es sorozatba tartozó, találmány szerinti prosztaglandin-analógok szintézisének további részét a csatolt rajz szerinti B) reakcióegyenlet-sorozat mutatja be. Az 5 általános képletű vegyületek 10 általános képletű vegyületekké való átalakítása Wittig-kondenzáció, amelynek során az 5 általános képletű hemiacetált dimetilszulfoxidban a 22 általános képletű, 4-helyzetben helyettesített butiltrifenilfoszfóniumbromidból és nátriummetilszulfinil-metidből in situ előállított iliddel reagáltatjuk. A 4-helyzetű szubsztituens (Y) -COOH vagy tetrazol-5-il-csoport lehet. Ezután a 10 általános képletű vegyületek 11 általános képletű vegyületekké történő átalakítása a védőcsoport savval katalizált hidrolízise. Ehhez bármely olyan savat használhatunk, amely a védőcsoport eltávolítása folyamán nem bontja meg a molekulát, a reakciót azonban a leggyakrabban 65%-os vizes ecetsavval valósítjuk meg. A dimetü-terc-butilszililcsoportot azonban eltávolíthatjuk tetraalkilammó nium flu or iddal is valamely oldószerben, így tetrahidrofuránban. A terméket a fentiekben ismertetett módon tisztítjuk. A 11 általános képletű vegyületek az F2a-sorozatba tartozó ll-dezoxi-16-ariloxi-óJ- tetranorporosztaglandinok. Az E2 -sorozatba tartozó, találmány szerinti prosztaglandin-analógokat (13 általános képletű vegyület) a 10 általános képletű közbenső termékekből állítjuk elő, amelyeket valamely olyan oxidálószerrel oxidálunk, amely a hidroxilcsoportok oxidálására képes, azonban nem támadja meg a kettős kötéseket. Általában a Jones-féle reagens alkalmazása az előnyös. A terméket a fentiekben ismertetett módon tisztítjuk, így a 12 általános képletű közbenső termékeket kapjuk. A 12 általános képletű közbenső termékeket ugyanúgy alakíthatjuk át az Eí -sorozatba tartozó, találmány szerinti prosztaglandin-analógokká (13 általános képletű vegyületek), mint a 10 általános képletű vegyületeket 11 általános képletű vegyületekké. Ezen túlmenően a 12 általános képletű közbenső termékeket nátriumbórhidriddel a 15 általános képletű közbenső termékek és azok Cs-epimeijének keverékévé redukálhatjuk, ezeket ezután oszlopkromatográfia, preparatív vékonyrétegkromatográfia és preparatív nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével választhatjuk szét és ugyanúgy alakíthatjuk át az F20r és F20-sorozatba tartozó, találmány szerinti prosztaglandin-analógokká, mint a 10 általános képletű vegyületeket 11 általános képletű vegyületekké. Ezenkívül a 13 általános képletű vegyületeket nátriumbórhidriddel közvetlenül az F2cr és F2ß-sorozatba tartozó, találmány szerinti prosztaglandin-analógokká redukálhatjuk. Az epimer-keveréket ugyanúgy választhatjuk szét a tiszta PGF2cr és PGF2ß-vegyületre, mint a 15 általános képletű vegyületeket. A találmány szerinti különböző redukált prosztaglandin-analógokat, azaz az 1-es, 0-ás és 13,14-dflűdro-2-es sorozatba tartozó prosztaglandinok előállítását a csatolt rajz szerinti C) reakcióegyenlet-sorozat szemlélteti, ahol a képletekben Rj hidrogénatomot, tetrahidropiranil- vagy (CH3)2SiC(CH3)3-csoportot’ X OXO-, XII vagy XIII képletű csoportot jelent. A 6 általános képletű közbenső termékeket ugyanolyan módon alakítjuk át 19 általános képletű vegyületekké, mint a 2 általános képletű vegyületeket 10 általános képletűekké. A 19 általános képletű vegyületek átalakítását 20 általános képletű vegyületekké ugyanúgy végezzük, mint a 10 általános képletű vegyületek 15 általános képletű vegyületekké történő átalakítását. A 20 általános képletű vegyületeket katalitikus redukcióval 18 általános képletű vegyületekké alakíthatjuk (Rj tetrahidropiranil- vagy (CH3)2SiC(CH3)3-csoportot jelent), amelyek a fentiekben ismertetett módon a 0-ás sorozatba tartozó prosztaglandin-analógok prekúrzorai. Ebben a redukcióban katalizátorként előnyösen aktív szénre felvitt palládiumot vagy platinát alkalmazhatunk. A 16 általános képletű vegyületek 17 általános képletű vegyületekké történő átalakítása az 5-6 helyzetű cisz kettős kötés alacsony hőmérsékleten a fentiekben ismertetett katalizátorok jelenlétében megvalósított szelektív katalitikus hidrogénezése. Ebben a redukcióban katalizátorként különösen előnyösen alkalmazhatunk aktív szénre felvitt palládiumot, és a reakcióhőmérséklet körülbelül —20 °C. A 17 általános képletű vegyületek (Rí tetrahidropiranil- vagy (CH3)2SiC(CH3)3 csoportot jelent) nemcsak a találmány szerinti, 1-es sorozatba tartozó prosztaglandin-analógok prekúrzorai, hanem a 0-ás sorozatba tartozóké is, minthogy a 17 általános képletű vegyületek 18 általános képletű vegyületekké redukálhatók a 4 általános képletű vegyületek 8 általános képletű vegyületekké történő átalakítására leírt módokon. A 16 általános képletű vegyületek ugyanígy alakíthatók 18 általános képletű vegyületekké. A védőcsoportok eltávolítását a fentiekben ismertetett módon végezzük, a 17, 18, 19 és 20 általános képletű vegyületek (Rí tetrahidropiranilvagy (CH3)2SiC(CH3)2 csoportot jelent) védőcsoportjainak eltávolításával a 0-ás, 1-es és 13,14-dihidro-sorozatba tartozó találmány szerinti prosztaglandinokat kapjuk. Az E- és F-sorozatba tartozó prosztaglandinok 16, 17, 18, 19 és 20 általános képletű vegyületekből történő előállítását, ahol a prosztaglandin 1-es, 0-ás vagy 13,14-dihidro-2-es jelölésű, ugyanúgy végezzük, mint a 10, 11, 12, 13, 14 és 15 általános képletű vegyületek előállítását. Ezenkívül az Ej, Fiß és Fia sorozatba tartozó 11 -dezoxi-16-szubsztituált-o> tetranorprosztaglandin-analógokat előállíthatjuk közvetlenül a „2-es sorozat” megfelelő prosztaglandin-analógjaiból oly módon, hogy először a hidroxilcsoportot dimetÜizopropilszililcsoportok bevitelével megvédjük, a cisz kettős kötést szelektíven redukáljuk és eltávolítjuk a védőcsoportot. A redukciót általában ugyanúgy valósítjuk meg, mint a 16 általános képletű vegyületek 17 általános képletű vegyületekké történő átalakításakor, és a védőcsoportot úgy távolítjuk el, hogy a redukált 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
