179198. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-ariloxi-2-hidroxi-3- amino-propán- származékok előállítására
179198 spontán magas vérnyomásban szenvedtek, Hexobarbitál-narkózis alatt a laterális agy-ventrikulába implantáltunk egy PE 10 polietilénkatétert, Hayde és munkatársai módszere szerint'módosítva LJ.Fí Haydej X.R. Johnson és R.P. Maikel, life Sei, 5, 1509 /1966/J. A katétert a bregma-hoz kéçest 1,5 mm-el hátrafelé, a dura-tól 1,5 mm-t oldalsó irányban es 5 mm-nyi mélységben implantáltuk. A közvetlen vérnyomás-méréshez egyidejűleg'az artéria carotisba.is implantáltunk egy polietilénkatétert. A 16. példa szerinti vegyületet 10 %-os dimetilszulfoxidos oldatban alkalmaztuk. A közvetlen vérnyomás-mérést az artéria alakitó berendezés alkalmazásával. A vérnyomást 6 órán keresztül folyamatosan figyeltük, az alkalmazást követően. Újabb mérést 24- órával a hatóanyag-készitménynek a laterális agy-ventrikulába történő adagolása után végeztük az éber állaton /C.S. Sweet, H.C. Wenger, Ueuropharmacol. 15, 511-513/• Úgy találtuk, hogy szignifikáns, 15-20 %-os szisztólés vérnyomáscsökkenés következett be, 24 órával az alkalmazás /gyógyszer-adagolás/ után, ha a készítményből állatonként 250'-50Cr^hg-nyr~faëhîi7Î^e"gae'“întiraWntrikuIàrls injekcióval juttattunk az éber hipertóniás patkányok laterális agy-ventrikulájába. A találmány szerinti eljárással előállított /!/ általános képletü vegyületek szabad bázisként vagy pedig gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóként orálisan tabletták vagy drazsék formájában, adott esetben a gyógyszergyártásban szokásosan használt, hordozóanyagokkal és/vagy stabilizátorokkal összekeverve, vagy pedig parenterálisan ampullákba töltött oldatok formájában adhatók be. A tablettázáshoz hordozóanyagként pélüaulTtejcukrot, "keményítőt ,“ tragantgyantát és/vagy magneziumsztearátot használhatunk. Injekciós beadás esetén a dózis 2 és 20 mg, mig perorális beadás esetén 6 mg és 150 mg között változhat; egy tabletta vagy egy drazsé általában közel 5-50 mg hatóanyagot tartalmazhat. Gyógyászatilag rendkivűl értékes hosszantartó szignifikáns vérnyomáscsökkentő hatást és ugyanakkor csak igen csekély vagy egyáltalán nem jelentkezőy^-receptor blokkoló hatást mutatnäk^zökf az /XATItaTános képletü vegyületek, amelyekben !^ és R^ a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt heterociklusos gyűrűt, igy például adott esetben a második nitrogénatomon helyettesített piperazino-, piperidino- vagy morfolinogyürüt alkotnak. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. Az 1.-66. példák az a/ eljárás változatot szemléltetik. —1.—péida D,L-3— /2-/3-terc-butilamino-2-hidroxi-propoxi/-feni0“k^oton“' savnitril-hidroklorid 7,0 g D,L-3-Z?-/2,3-epoxi 80 ml 98 %-os etanol es 15 ml órán keresztül, visszafolyatás cióelegyet vákuumban szárazra többször lepároljuk. Az olajos nem más, mint a szabad bázis/-propoxi/-fenil]-krotonsavnitrilt terc-butil-amin elegyében 1 1/4 közben forralunk. Ezután a reakpároljuk és toluollal vákuumban desztillációs maradékot /amely feloldjuk 50 ml etanolban, ezután 8
