179091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás allergia ellenes és fekélyellens hatású 1-oxo- 1H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2- karboxamid- származékok előállítására
19 179091 20 vegyület) plazmaszintje összehasonlítható a (III) képletű vegyületével, amelynek egy fontos átalakulási terméke a (II) képletű vegyület. A nyolcadik nap utáni napi adag beadását követően az anyavegyület és az átalakulási termék szintjei 2-4-szer nagyobbak, mint a kezdeti adag után, amelyből az következik, hogy a terápiás gyógyszerszintek meghosszabbodott ideig fenntarthatok. A (III) képletű vegyület egymagában szilárd állapotban vagy szabványos közömbös anyagokkal orális készítmények alakjában, vagy oldatokban kivételesen jó stabilitást mutat, így megkönnyíti e vegyület stabil készítményeinek az előállítását klinikai vizsgálatra. A következő példák csupán a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak és a találmány köre nem korlátozódik csak a bemutatott példákra, változtatások lehetségesek anélkül, hogy a találmány körébe kilépnénk. 1. példa 2- amino4-etil-5-metil-tiazol 20,9 g (0,275 mól) tiokarbamidot feloldunk 250 ml visszafolyatás közben melegített etanolban. Ezután 41,3 g (0,25 mól) 2-bróm-3-pentanon 50 ml etanollal készített oldatát 25 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk a visszafolyatás közben melegített karbamid-oldathoz. Ezután az elegyet 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána körülbelül 100 ml-re bepároljuk, lehűtjük és a nyers terméket hidrobromidsóként szűréssel elkülönítjük. Dy módon 15,1 g tisztított 2-amino4-etil-5-metü-tetrazolt kapunk vízben való oldás és 3 n vizes káliumhidroxiddal való kicsapás után. Op.: 45-50 °C, m/e számított: 142, talált: 142. Hasonló módon alakítunk át l-bróm-2-heptanont, 3- bróm-4-heptanont és 4-bróm-2,5-dimetil-3-hexanont 2-amino-4-pentil-tiazollá, 2-amino4-etil-5-propil-tiazollá és 2-amino-4,5-diizopropil-tiazollá. 2. példa 2-amino-4,5-dietil-tiazol-hidroklorid 21.8 g (0,286 mól) tiokarbamidot, 34,4 g (0,26 mól) 4-klór-3-hexanont és 200 ml etanolt összekeverünk és 19 óra hosszat együtt melegítünk visszafolyatás közben. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és az oldószert lehajtjuk, így fehér szilárd anyag alakjában nyers terméket kapunk. Etilacetát és etanol elegyéből a nyers terméket átkristályosítjuk és így 31 g 4,5-dietil-tiazol-hidrokloridot kapunk. Op.: 154-156 °C. 3. példa 2-amino-cikloheptenotiazol 41.9 g (0,55 mól) tiokarbamidot, 72,3 g (0,49 mól) 2-klór-cikloheptanont és 500 ml etanolt összekeverünk és 7 óra hosszat együtt visszafolyatás közben melegítünk. Ezután az oldószert lehajtjuk, ekkor félszilárd anyag marad vissza, amelyet megosztunk etilacetát és víz között. A reagálatlan klórketont, amelyet az etilacetát-fázisból kapunk lepárlással, egyesítjük 20 g tiokarbamiddal és etanollal, az elegyet 24 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, az oldószert lehajtjuk és a további nyers terméket megosztjuk etilacetát és víz között, mint fent. Mindegyik esetben a terméket úgy nyerjük ki, hogy a vizes fázist meglúgosítjuk ammóniumhidroxiddal, etilacetáttal extraháljuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, olajjá bepároljuk, hexánnal trituráljuk és így megszilárdítjuk, majd szűréssel elkülönítjük. A terméket ciklohexánból átkristályosítjuk és így 49,5 g tisztított 2-amino-ciklopentanotiazolt kapunk. Op.: 77-78,5 °C. 4. példa 2-amino4-izopropil-tiazol 52.5 g (0,69 mól) tiokarbamidot feliszapolunk 400 ml etanolban. Ezután 109,5 g (0,66 mól) 1- bróm-3-metil-2-butanont adunk a szuszpenzióhoz. A keletkező exoterm reakció következtében oldatot kapunk, amelyet külső fűtéssel való melegítés közben visszafolyatás útján egy óra hosszat forralunk. Ezután az oldószert forralás közben eltávolítjuk és így olajat kapunk, amely állás közben kikristályosodik. A kapott anyagot éterrel trituráljuk és így 104,4 g 2-amino4-izopropil-tiazol-hidrobromidot lápunk tiszta termék alakjában. Op.: 74-76 °C. A hidrobromidsót szabad bázissá alakítjuk oly módon, hogy a sót vízben oldjuk, felesleges mennyiségű nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és a szabad bázist éterrel kivonjuk. Az éteres kivonatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lehajtjuk. Dy módon 58,6 g terméket kapunk olaj alakjában. 5. példa 2- amino-6-fenil-ciklohexenotiazol 397.5 mg (5,22 mmól) tiokarbamidot feliszapolunk 6 ml etanollal. Ezután 1,2 g (4,74 mmól) 2-bróm4-fenil-ciklohexanont adunk a szuszpenzióhoz, amelynek során exoterm reakció játszódik le és oldat keletkezik. Az oldatot 30 percig visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és az oldószert lehajtjuk, így nyers terméket kapunk hidrobromidsó alakjában. A nyers sót meleg vízben oldjuk, az oldatot szüljük és a szabad bázist ammóniumhidroxid hozzáadásával kicsapjuk. A nyers bázist szűréssel elkülönítjük és így 802,4 mg terméket kapunk a nyers terméknek víz-etanol-elegyből való átkristályosítása után. A tiszta termék 181-183 °C-on olvad. Más változatban nagyobb mennyiségeket használunk, így 8,2 g tiokarbamidot, 24,6 g 2-bróm4-fenil-ciklohexanont és 125 ml etanolt. A reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben melegítjük, utána jeges fürdőben hirtelen lehűtjük és a hidrobromidsót szűréssel közvetlenül elkülönítjük. A hidrobromidsót etanolt nyomokban tartalmazó vízben melegítés 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
