179091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás allergia ellenes és fekélyellens hatású 1-oxo- 1H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2- karboxamid- származékok előállítására
17 179091 18 anaphylaxist (SRS-A), valamint az SRS kialakulását és felszabadulását izolált patkánymonocitákban, amelyet izoforonnal stimuláltunk, nem gátolta a (III) képletű vegyület. Nagyfokú hatásán kívül etanollal kiváltott fekély-kísérletnél patkányon (III. táblázat fent) a (III) képletű vegyület nagyon hatásosnak bizonyult hidegterheléses gyomorfekély-módszernél is (amelyet az előzőekben leírtunk), ahol a dózissal összefüggő védelmet biztosított a vegyület 3-100 Mg/kg orális tartományban. A (III) képletű vegyület védelmet nyújtott az aszpirin fekélyt okozó hatása ellen 100 mg/kg mennyiség esetén p.o. beadva, ahol a dózissal összefüggő hatások 10-1000 Mg/kg mennyiség p.o. beadásánál is jelentkeztek, mimellett az ED50 érték 100 Mg/kg volt. A (III) képletű vegyület hatásosnak mutatkozott fenilbutazonnal kiváltott gyomorfekély-modell esetén is, ahol az orális ED5 0 200 Mg/kg volt. Bár a (III) képletű vegyület nagyon hatásos fekélyellenes hatóanyag, nem gátolja a pentagasztrin által elősegített savkiválasztást Heidenhain-féle kutya-kísérletnél (5 mg/kg) i.v. beadva és ennélfogva eltér a kiválasztást gátló prosztaglandinoktól, valamint a cimetidintől és az atropintól. A „citoprotektív” olyan megjelölés, amelyet az utóbbi időben alkottak a prosztaglandinok fekélyellenes hatásainak a leírására, amelyek függetlenek a kiválasztást gátló hatástól, [Robert, Advances in Prostaglandin and Thromboxane Research 2, 507 (1967), Miller és munkatársai, Gut. 20, 75 (1979), Robert és munkatársai, Gastroenterology 72, 1121 (1977)1, megfelelően jellemzi a (III) képletű vegyület hatásait. A (III) képletű vegyület ezenkívül diuretikus hatással is rendelkezik. Orális beadás esetén adagtól függő vizeletkiválásnövekedést okoz 0,3—5 mg/kg dózistartományban. A legnagyobb hatás a kiválasztott vizelet kétszeresében mutatkozott meg. A nátrium- és kálium-ionok vizeletben lévő koncentrációi változatlanok maradtak a térfogat növekedése miatt, de nátrium- és kálium-kiválasztás növekedés volt észlelhető. Ezek a tapasztalatok azt mutatják, hogy a felelős dózistartomány a diuretikus aktivitásra jóval nagyobb a fekélyellenes hatásokra jellemző tartománynál és éppen az allergiaellenes hatásokra megadott tartomány (1-10 mg/kg) alatt van. Patkányokat koplaltattunk 24 óra hosszat és orálisan beadtunk nekik (III) képletű vegyületet 10, 30 vagy 100 mg/kg adagokban, de nem észleltünk változást a vércukor-szintben. A (III) képletű vegyület cukor- (glukóz) tűrő hatását vizsgáltuk olyan patkányokon, amelyek 10, 30 vagy 100 mg/kg hatóanyagot kaptak és egyidejűleg beadtunk 1 g/kg glukózt is p.o. az állatoknak. Szemmel látható dózistól függő növekedés volt megfigyelhető a glukóztűrésben. Ez a hatás a glukóz késleltetett abszorpciójának köszönhető, amely összefüggésben van a gyomorürítő hatással. A (III) képletű vegyületnek nincs jelentős vagusbénító hatása. Érzéstelenített kutyáknál 5 és 15 mg/kg kumulálódó dózisok intravénásán beadva átmeneti alacsony vérnyomást és váltakozó változásokat okoztak a szívműködés-sebességben. Vémyomásfokozó szer reakciói az adrenalinra és a kétoldali verőérelzárődás kissé csökkentek. Átmeneti cardiovascularis változások csak kumulatív intravénás adagoknál jelentkeznek, amelyek 5—15-ször nagyobbak, mint a lehető legnagyobb tényleges intravénás dózisok az allergiaellenes hatásokhoz és sokkal nagyobbak, mint a fekélyellenes hatásokhoz megkívánt orális dózisok. Tolerancia-tanulmányozások során (III) képletű vegyületet adtunk be gyomorszonda segítségével kutyáknak hétnapos időszakaszon át 50, 150 és 300 mg/kg/nap adagokban. Hányás volt észlelhető mindegyik adag esetében, de az ezt követő megfigyelések azt mutatták, hogy a hányást kiváltó hatást meg tudtuk szüntetni, ha a gyógyszert kapszulában adtuk be, inkább étkezés után, mint étkezés előtt. Durva patológiai változások nem voltak észlelhetők és a máj, vese, szív és a tüdő mikroszkópiái vizsgálata sem mutatott semmiféle változást. Más vizsgálatok, így a kutyák szérum-enzimszintjeinek a vizsgálata, azt mutatta, hogy az értékek normálisak maradtak abban az esetben, ha a (III) képletű hatóanyagot intravénásán adtuk be öt egymást követő napon 1, 3, 10, 3 és 3 mg/kg adagokban. Gyomorszonda segítségével (III) képletű vegyületet adtunk be patkányoknak 50, 150 és 300 mg/kg/nap mennyiségben 10 napon keresztül. Ebben az esetben sem tapasztaltunk durva patológiai elváltozást és a máj, vese, szív és a tüdő mikroszkópiái vizsgálata sem mutatott ki hibát. Eltekintve attól, hogy gyenge növekedést észleltünk a szérum-glutamin-piruvin-transzaminázban a legnagyobb adagoknál, semmiféle klinikai kémiai változást nem tapasztaltunk. (III) képletű vegyületet adtunk be egereknek szubkután 100, 300 vagy 1000 mg/kg adagokban. Semmiféle tünet vagy pusztulás nem volt megfigyelhető és ez azt jelenti, hogy a gyógyszer jól elviselhető szubkután beadásnál és az LD5o < 1000 mg/kg. Nem észleltünk kölcsönhatást 32 mg/kg-os adag beadása esetén CNS-aktív gyógyszerekkel villanykezelés esetén sem. 40 mg/kg-os dózisokat adtunk be orálisan egér-csoportoknak, amelyeket 6, 12 vagy 24 órával ezután felboncoltunk. A csontvelő mikroszkópos vizsgálata nem mutatott károsodást a kromoszómáknál. Hasonlókat észleltünk akkor is, ha az egereket öt egymást követő napon 20 mg/kg-os adagokkal kezeltük. In vitro vizsgálatoknál, amelyek során (III) képletű vegyületet együtt inkubáltunk emberi lynphocytákkal 1000, 100, 10 vagy 0Mg/ml koncentrációkban, szintén nem észleltünk jelentős, gyógyszer által okozott kromoszóma-törést. A (III) képletű vegyület az Ames-tesztnél in vitro nem okozott pont-mutációkat. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a (III) képletű vegyületnek nincs kézenfekvő mutációt előidéző képessége. A patkány PCA tesztnél a (III) képletű vegyület összehasonlíthatóan hatásos orális és intravénás adagjainak az aránya összefér a jó orális abszorpcióval. Ezt alátámasztja kb. 3—7 Mg/ml plazmakoncentrációk észlelése egy órával a (III) képletű vegyület 50-300 mg/kg mennyiségben való orális beadása után. Kutyáknál úgy tűnik, hogy a gyógyszer könynyen felszívódik szuszpenziók vagy kapszulák orális beadásakor és a plazmakoncentrációk 9-26 Mg/ml nagyságot érnek el egy órával 50—300 mg/kg-os adagok orális beadása után. Mindkét fajtánál a megfelelő karbonsav átalakulási tennék (a megfelelő II képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
