179091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás allergia ellenes és fekélyellens hatású 1-oxo- 1H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2- karboxamid- származékok előállítására
15 179091 16 Más változatban a találmány szerinti eljárással előállítható termékek fekélyellenes szerekben mutatott hatásosságát etanollal kiváltott patkány-gyomorfekély-próbával határoztuk meg, Ennél a kísérletnél éjszakán át koplaltatott hím patkányoknak 5 mg/kg gyógyszerhatóanyagot adtunk be, vagy vizet adtunk az állatoknak orálisan, tizenöt perccel 1,0 ml abszolút etanol-adagok orális beadása előtt. Egy órával az etanol beadása után az állatokat (8 állat csoportonként) leöltük és megvizsgáltuk a gyomrukat arra nézve, hogy milyen mértékben károsodtak. Mindegyik gyógyszert híg NaOH-ban oldottuk. Felboncolás után a hasüreget felnyitottuk és egy lezáró hemosztátot helyeztünk a gyomorkapura, A gyomorba 6 ml 4%-os formaldehid-oldatot fecskendeztünk be gyomortápcső segítségével és egy második lezáró her mosztátot használtunk a nyelőcső lezárására, A gyomrot kivettük, a nagyobb görbület mentén felnyitottuk és megvizsgáltuk a fekélyesedés mértékét. Az etanollal kiváltott károsodások mennyiségi meghatározására használt mérési rendszert az alábbiakban adjuk meg. Fekély mértéktáblázat Mérték ------------------------------Meghatározás 1 Normálisnak ható gyomor 2 Tűhegynyi károsodás 3 Károsodások, 2 vagy kevesebb tűhegynyi károsodás lehet jelen 4 Károsodások, kettőnél több tűhegynyi károsodás lehet jelen 5 Károsodás vérzéssel Mindegyik állatcsoportra egy fekély-indexet számítottunk ki a következő módon: Fekélyesedési index = (a csoport mértékeinek az összege) x (a fekélyek számának az összege a csoportban) x (a csoportnak bármilyen fekélyesedési gyakorisággal rendelkező része). A fekélyek gátlási százalékát a következő módon számítjuk: %-os gátlás = 100 x [(kontroll fekélyesedési indexe) - - (gyógyszerrel kezeltek fekélyesedési indexe)] + + (kontroll fekélyesedési indexe). A III. táblázat különböző, találmány szerinti eljárással előállított 5-tetrazolil-amidok, míg a IV. táblázat különböző savak aktivitását mutatja a fenti módon meghatározva. Ahogy az előzőekben már említettük, a legelőnyösebb a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül az az (I) általános képletü vegyület, ahol Rí és R2 együtt butiléncsoportot alkot (III képlet), így az N-(5-tetrazolil)-l-oxo-1 H-dklohexenotiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karboxamid, amely másképpen 6,7,8,9-tetrahidro-N-(5-tetrazolil)-4-oxo-4H-pirimido[2,1 -b]benztiazol-3-karboxamidnak nevezhető. Az orális allergiaellenes hatáson kívül, amelyet az I. táblázatban mutatunk be, a (III) képletű vegyület intravénás aktivitást is mutat 0,03-1,0 mg/kg tartományban a PC A teszt során, mégpedig 26-szor nagyobb hatású, mint az Intal ilyen beadásnál (előzőleg Amidok (I képlet) orális aktivitása (%-os gátlás 5 mg/kg adagnál) etanollal kiváltott patkány-fekélykísérletnél III, Táblázat Rí r2 %-os gátlás-ch3-ch3 96 H-ch3 59 ch3 H 72-c2h5-c2h5 10-c2h5 H 86-(CH2)é,45-(CH2)4-97,81 IV. Táblázat Savak (II képlet) orális aktivitása (%-os gátlás 5 mg/kg adagnál) etanollal kiváltott patkány-fekélykísérletnél Rí r2 %-os gátlás-ch3-ch3 11 H-ch3 27-ch3 H 0-c2h5-c2h5 48-c2h5 H 48 —(CH2)4— 21 említettük, hogy az Intal orális beadásnál nem hatásos). A (III) képletű vegyület blokkolja a változásokat a bőrátbocsátóképesség során, amelyet IgE által közvetített passzív bőr-allergiás sokk (PCA) váltott ki, de nem avatkozik be az olyan áteresztőképesség változásába, amelyet intradermálisan befecskendezett exogén hisztamin és szerotonin befecskendezésével idéztünk elő. Az antihisztamin és az antiszerotoríin hatások hiánya azt mutatja, hogy az allergiaellenes mechanizmus a közvetítő-kialakulás gátlásának egyike inkább, mint a közvetítőreceptornál jelentkező antagonizmus, A (III) képletű vegyület gátolja a dextrán által kiváltott hisztaminkeletkezést a hashártyaüregben a patkánynál. E vegyület EDS 0 értéke 0,33 pg/kg, i.p., míg az Intal ED50 értéke 14,0/rg/kg, amely azt bizonyítja, hogy az előbbi képessége nagyobb az utóbbi képességénél, A plazmahisztamin növekedése, amelyet IgE-ben gazdag antiszérummal passzívan érzékennyé tett patkányoknak beadott antigén okozott, megelőzhető a (III) képletű vegyülettel. Ennek ED5 o értéke 28 /ig/kg, i.v., 13-szor nagyobb hatású, mint az Intal. Tengerimalacoknak (III) képletű vegyületet adtunk be 30 mg/kg mennyiségben i.p., de nem kaptak védelmet inhalált hisztamin hörgőszűkítő hatása ellen. A (III) képletű vegyület 10_8-10-4 mól koncentrádótartományban nem antagonizálta az izolált tengerimalac csípőbélgörcseit, amelyeket acetilkolin váltott ki vagy hisztamin okozott, vagy a lassan reagáló ! 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
