179091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás allergia ellenes és fekélyellens hatású 1-oxo- 1H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2- karboxamid- származékok előállítására
7 179091 8 bodiimid-hidroklorid, 1 -e til-3 -(3 ’-dimetilamino-propil)-karbodiiinid-hidroklorid és a dietilcianamid, A fent leírt kapcsoló szereket általában először reagáltatjuk a sav-reagenssel és a keletkező terméket azután elkülönítés nélkül reakcióba hozzuk az 5- -amino-tetrazollal és így a kívánt l-oxo-lH-6- és/vagy 7 -szubsztituált -tiazolo [ 3,2-a]pirimidint kapjuk. (Amennyiben Rí és R2 együtt egy harmadik gyűrűt alkot, akkor az előzőekben említett elnevezésbeli és módosított számozásbeli változásokat kell figyelembe venni). A reakciót a reakcióval szemben közömbös olyan oldószer-rendszerben vitelezzük ki, amelyben a savreagensnek nem kell oldhatónak lennie. Az egyedüli követelmény az oldószer-rendszerrel szemben az, hogy ne lépjen észrevehető módon reakcióba a reagáló anyagokkal vagy a termékekkel. A dehidratív kapcsoláshoz használható nagy számú kapcsoló szer lehetővé teszi az oldószerek megfelelő megválasztását. Alkalmas oldószerek az N,N-dimetil-formamid, a tetrahidrofurán, dioxán, metilénklorid, nitrometán és az acetonitril. A savreagensnek a kapcsoló szerrel való reakcióját körülbelül 20 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki. A reakcióképes közbenső terméket ezután reagáltatjuk az 5-amino-tetrazollal szintén 20 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten. E lépések mindegyikét előnyösen körülbelül 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, mivel így a reakció sebessége és hozama megnövekszik. A sav : kapcsoló szer : 5-amino-tetrazol mólarány általában 1:1:1 és 1 :1,1 :1,1 között változik. A kapcsoló szer és az 5-amino-tetrazol nagyobb arányban is használható, de ez nem jár előnyökkel. Mintegy 10 mól% felesleg kielégítő. A szakterületen ismert, hogy valamennyi reakcióban részt vevő anyagot előnyösen egyszerre és nem fokozatosan adagoljuk. A reakcióképes közbenső termék előző kialakítása (a sav-kapcsoló szer termék) rendes körülmények között a kívánt N-(5-tetrazolil)-amidok nagyobb hozamát eredményezi. Más változatban a kívánt amidokat úgy szintetizálhatjuk, hogy a savakat kevert anbidrid-módszerrel kapcsoljuk 5-amino-tetrazollal. Ebben az esetben a savakat először in situ tercieraminsóvá alakítjuk 1-1,1 mólnyi felesleg amin jelenlétében. Erre a célra a tercier-aminok(R”3N) egész sora alkalmas. Példaképpen megemlítjük a trietilamint, az N-metil-piperidint, az N-metil-morfolint, a dimetilanilint és a lanolint. Alkalmas közömbös oldószerek a metilénklorid, kloroform, dimetilformamid és a dimetilacetamid. Előnyös az, ha a savat teljesen oldja a tercier-amin, amelyet feleslegben használunk és az amint szükséges ideig keverjük a savval együtt gyenge melegítés közben, amennyiben szükséges. Az aminsó-oldatot ezután egyenértéknyi mennyiségű áltól- (például etil-), benzil- vagy fenil-kloroformáttal reagáltatjuk -40 °C és 25 °C közötti, előnyösen —10 °C és 10 °C közötti, hőmérséklettartományban kevert anhidrid előállítása érdekében. A folyamatot a B) reakcióvázlat szemlélteti. Elkülönítés nélkül a kevert anhidridet közvetlenül reagáltatjuk az 5-amino-tetrazollal, amelyet ugyanolyan típusú közömbös oldószerben oldunk, mint amilyet a kevert anhidrid készítésénél használtunk, így a kívánt N-(5-tetrazo-4 lil)-amidokat kapjuk. A reakciót szokásosan hidegen (így -40 °C és 15 °C közötti hőmérsékleten) indítjuk, de engedjük magasabb hőmérsékletre (így 15-40 °C-ra) melegedni az elegyet a reakció teljessé válása érdekében. A sav : amin : kloroformét : 5-amino-tetrazol mólarány szokásosan 1 : 2 :1 :1 és 1 :2,1 :1,1 :1,1 között van. Mind az amidok, mind a savak közbenső termékekként szolgálnak a találmány szerinti gyógyszerészetileg elfogadható kationos sók előállításához. A sóképzést úgy végezzük, hogy az amidokat vagy a savakat megfelelő fémsóval (így valamely karbonáttal, etilhexanoáttal, alkoxiddal vagy hidroxiddal) vagy megfelelő aminnal reagáltatjuk valamilyen alkalmas közegben, így vízben, metanolban vagy etanolban, ismert módszerek szerint. A sókat szabványos módszerekkel nyerjük ki, így szűréssel, amenynviben azok oldhatatlanok a közegben, az oldószer lepárlásával, ha azok oldhatók a közegben vagy tócsapással, amelynek során egy a sót nem oldó oldószert adunk az oldathoz. Számos kiindulási anyagként szükséges 2-amino-tiazol le van írva az irodalomban. Az olyanok, amelyek nem állíthatók elő a megfelelő alfa-halogén-ketonnak tiokarbamiddal való kondenzálása útján vagy a megfelelő aldehidnek tiokarbamiddal és szulfurilkloriddal történő kondenzálásával,, megfelelő példákban vannak leírva. Alfa-halogén-ketonok, ha nincsenek leírva az irodalomban, szabványos módszerekkel, például ketonok halogénezésével, készíthetők [például Catch és munkatársai, J. Chem. Soc., 272 (1948), Levine, Org. Synthesis Coll. Vol. II, 38 (1943), Buchman és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 67, 400 (1945)], hidrogénhalogenidek és diazoketonok egymásrahatásával állíthatók elő [például Catch és munkatársai, J. Chem. Soc., 278 (1948), Lutz és munkatársai, J. Org. Chem. 12, 767 (1947), Wagner és munkatársai, Am. Chem. Soc. 72, 2884(1950)], alfa-halogén-béta-ketosavak dekarboxilezésével kaphatók [McPhee és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 66, 1132 (1944)] és az alkenilészterek dibróm-származékainak spontán hasadása útján keletkeznek [például Slanina és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 58, 891 (1936)]. A reakciókat a szintézis folyamán, amely a 2-amino-tiazolokból a találmány szerinti savakhoz és az N-(5-tetrazolil)-amidokhoz vezetnek, kényelmesen követhetjük szabványos vékonyréteg-kromatográfiával, amelyet olyan szilikagél-lapokkal végzünk, amelyek különböző forrásokból beszerezhető ultraibolya indikátort tartalmaznak. Az eluálószer változik attól függően, hogy a reakciót mimódon vitelezzük ki, továbbá függ a szubsztituensek természetétől is. Dy módon 0—1,0 Rf értékű közbenső termékeket kapunk és meg tudjuk különböztetni a reakcióba menő közbenső terméket, valamint a reakció során kapott terméket. Tiazolképződés, kondenzáció, dklizálás és hidrolízis követésére különösen jól alkalmazható eluálószer a kloroform és 1% etanol elegye, míg a savaknak N-(5-tetrazolil)-amidokká való alakulását és a hidrolízist a legjobban követhetjük kloroform és 5% ecetsav elegyével, mint eluálószerrel. A szakterületen jól ismert az, hogy amennyiben az anyagok hajlamosak a túlságosan gyors mozgásra (például az oldószerfronton), akkor az eluálószerek polaritása redukálha5 10 15 20 2’5 30 35 40 45 50 55 60 65
