179091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás allergia ellenes és fekélyellens hatású 1-oxo- 1H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2- karboxamid- származékok előállítására
5 179091 6 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek fekélyellenes tulajdonságát az úgynevezett hideg-visszatartó patkánykísérlettel határoztuk meg. Más változat szerint a fekélyellenes hatást egy újabban kifejlesztett, etanollal kiváltott fekélymeghatározó kísérlettel vizsgálhatjuk patkányokon a későbbiekben leírt módon. Az (I) általános képletű vegyületeket az A) reakcióvázlaton bemutatott módon állítjuk elő, ahol Rj és Rí jelentése az előzőekben megadott és R3! valamely 1—3 szénatomos alkil-csoport. A szintézis első lépésében a megfelelően helyettesített 2-amino-tiazolt sztöchiometrikus mennyiségű dialkil-etoximetilén-malonáttal, szokásosan könnyen kapható dietil-etoximetilén-malonáttal, kondenzáljuk, Az észter megválasztásának azonban nincs döntő jelentősége a végtermékként kapható vegyületek előállításánál. A kondenzálást körülbelül 80 °C és 125 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Alacsonyabb hőmérsékletek alkalmazása nem célszerű, mert a reakció túlságosan lassan megy végbe. Magasabb hőmérsékleteken dolgozhatunk ugyan, de ez nem jár előnyökkel. A reakciót kényelmesen olvadt állapotban vitelezzük ki. A reakciót lejátszathatjuk természetesen valamely oldószerben vagy oldószerek elegyében. Alkalmas oldószerek például az etanol, N,N-dimetilformamid, acetonitril és hasonlók. Gyakorlati szempontból tekintve azonban oldószer használata nem szükséges. E kondenzáció termékeiként 4- és/vagy 5-szubsztituált-2-(2,2-dikarbalkoxi-etenil-amino)-tiazolokat kapunk. Megjegyezzük, hogy amennyiben Rj és R2 együtt egy gyűrű-rendszert formál, akkor az elnevezés és a számozási rendszer módosul, a (3) és (4) képletű csoport a ciklopentenotiazol- és a ciklohexenotiazol-il-csoportot mutatja be, az (5) és (6) képletű csoport a cikloheptenotiazol-il és a ciklooktenotiazol-ü-csoportot szemlélteti. Egy másik elnevezés alapján a ciklohexenotiazolokat tetrahidrobenztiazolnak tekintjük. A szintézis második lépésében a 4- és/vagy 5- -szubsztituált 2-(2,2-dikarbalkoxi-etenil-amino)-tiazolokat egy egyenértéknyi alkanol (az etilészter esetében etanol) eltávolítása közben ciklizáljuk. Egyik módszernél a ciklizálást úgy végezzük, hogy a közbenső vegyületet 175 °C és 250 °C közötti hőmérsékleten addig melegítjük, ameddig a reakció lényegében teljesen végbemegy, amely szokásosan 1-2 óra alatt megtörténik. A ciklizálást előnyösen úgy végezzük, hogy a közbenső vegyületet a reakcióval szemben közömbös alkalmas oldószerben, méginkább hígítószerben melegítjük. Erre a célra olyan vegyület alkalmas, amely lehetővé teszi a reakcióhőmérséklet szabályozását, az alkalmazott viszonylag magas hőmérsékleten stabilis, és nem reagál sem a kiindulási vegyülettel, sem a ciklizálási termékkel. Ilyen hígító anyagok képviselői a magas forráspontú szénhidrogének, így a perhidronaftalin, ásványolaj, dietilbenzol, kénsavat tartalmazó ecetsavanhidrid, a difeniléter és a difenil elegye, mégpedig az, amely 26,5% difenilt és 73,5% difenüétert tartalmaz. Ez utóbbi Dowtherm A néven kerül forgalomba. A ciklizálást más változat szerint enyhébb körülmények között (70-130 °C-on) is végezhetjük, amelynek során a közbenső terméket feleslegben (1,1—3 egyenértéknyi) lévő trifluorecetsavanhidrid jelenlétében közömbös oldószerben, így toluolban, melegítjük mindaddig, ameddig a reakció teljessé válik (körülbelül 15-20 órán keresztül a toluol viszszafolyatási hőmérsékletén). Bármelyik módszer szerint járunk el, a ciklizálási lépés termékeiként alkil-l-oxo-lH-6- és/vagy 7-szubsztituált-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karboxilátokat kapunk. Megjegyezzük továbbá, hogy amennyiben 'R, és R2 együtt egy gyűrűrendszert alkot, akkor az elnevezés és a számozási rendszer módosul, a (7) képletű csoport az l-oxo-lH-ciklopentenotiazolo[3,2-a]pirimidin-, a (8) képletű csoport az 1-oxo-lH-ciklohexenotiazolo[3,2-a]pirimidin-, a (9) képletű az 1-oxo-lH-cikloheptenotiazolo[3.2-a]pirimidin- és a (10) képletű csoport az l-oxo-lH-ciklooktenotiazolo[3,2- -a]pirimidin-il-csoport számozását mutatjuk be. Az 1-oxo-1 H-ciklohexenotiazolo[3,2-a]pirimidineket más módon 6,7,8,9-tetrahidro-l-oxo-lH-pirimidino[2,l-b]benztiazoloknak, vagy más számozási rendszert használva 6,7,8,9-tetrahidro-4-oxo-4H-pirimidino[2,l-b]benztiazóloknak is nevezhetjük. Magától értetődik, hogy a kondenzálást és a ciklizálást egyetlen műveletben elvégezhetjük anélkül, hogy szükség lenne a közbenső vegyületként keletkező 2-(2,2-karbalkoxi-etenil-amino)-tiazol elkülönítésére akkor, ha elég magas hőmérsékletet alkalmazunk ahhoz, hogy a kondenzálás és a ciklizálás végbemenjen, vagy ha a kondenzálást a fent leírt módon végezzük, ezt követően valamely közömbös oldószert adunk hozzá (amennyiben még nincs jelen) és az elegybe beviszünk felesleges mennyiségű trifluorecetsavanhidridet (2,1—4 egyenértéknyi menynyiségben), majd elvégezzük a ciklizálási lépést, Az előnyös eljárásváltozatnál a kondenzálási és a ciklizálási lépéseket külön-külön végezzük el, A közbenső vegyület elkülönítése és ennek a ciklizálás előtti tisztítása általában jobb minőségű ciklizált termékhez vezet. A kondenzálással és ciklizálással kapott észtereket ezután a megfelelő 1-oxo-1H-6-és/vagy 7-szubsztituá 11 -tiazolof 3,2-a]pirimidin-2-karbonsavakká hidroli záljuk, (Az elnevezés és a gyűrű-rendszer számozása módosul a fentiek szerint, ha R( és R2 együtt egy harmadik gyűrűt alkot). Savval katalizált hidrolízis előnyös, Egy a gyakorlatban alkalmas módszer szerint az észtereket 48%-os hidrogénbromid-oldatban addig forraljuk visszafolyatás közben, ameddig a hidrolízis teljessé nem válik (általában 0,5-3 órás melegítés elegendő). Habzás fennállása esetén a hidrolízist a légkörinél kissé nagyobb nyomáson, például 1,5 atmoszférán, 85 °C-on hajtjuk végre, Az (I) általános képletnek megfelelő N-(5-tetrazolil)-amidokat 5-amino-tetrazollal dehidratív kapcsolás útján állítjuk elő, A dehidratív kapcsolást a peptid-szintézisnél szokásosan alkalmazott szerek valamelyikével végezzük. Dyen szerek a következők: N, N’-karbonil-dümidazol, N,N’-karbonil-di-s-triazin, etoxiacetilén, 1,1 -diklór-dietiléter, difenilketén-p-tolilimin, N-hidroxi-ftálimid, N-hidroxi-szukcinimid, N-hidroxi-piperidin, etilénklórfoszfit, dietiletilénpirofoszfit, N-etU-5-fenil-izoxazólium-szulfonát, fenilfoszforodi-(l-imidazolát) és a karbodiimidek, így a diciklohexilkarbodiimid, 1 -ciklohexü-3 -(2-morfolino-etil)-karbodiimid, N-(3-dirnetilamino-propil)-N’-etil-kar-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
