179091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás allergia ellenes és fekélyellens hatású 1-oxo- 1H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-2- karboxamid- származékok előállítására
3 179091 4 gyógyszer ismeretes a fekély kezelésére, amelyek közül nagy figyelmet szenteltek a karbenoxolon-nátriumnak, a glicirretinsav-hemiszukcinát-dinátriumsónak. Azt állítják, hogy ez megakadályozza a gyomorfekély kifejlődését és meggyorsítja a gyógyulását emlősöknél és az embernél [Karbenoxolon-nátrium: J. M. Robson However és F. M. Sullivan, A Symposium, Butterworths kiadó, London, (1968)]. Ennek a használatát azonban nem kívánt aldoszteronhoz hasonló mellékhatások kísérik, így jelentős antidiuretikus és nátriumvisszatartó hatás, gyakran pedig nátriumveszteség, ezért az ezzel a szerrel folytatott folyamatos kezelés gyakran magas vérnyomás kialakulásához, izomgyengüléshez és végül vértolulásos szívkárosodáshoz vezet. Az utóbbi időben egy hisztamin-receptor antagonistát, a cimtidint vitték be az orvosi gyakorlatba. Ez utóbbi azzal gyógyítja a fekélyeket, hogy csökkenti a gyomorsavkiválasztást. Számos más vegyület is ismert, amely gyomorfekély elleni hatással rendelkezik. Ilyen vegyületek az 1 -oxo-lH-6-piperidino-pirimidino[ 1,2-a]kinolin-2-karbonsavészterek (4 014 881 számú amerikai szabadalmi leírás), az l-oxo-lH-6-szubsztituált pirimido[l,2- -a]kinolin-2-karbonsavak és -észterek (4 031 217 számú amerikai szabadalmi leírás), a tetrazole[a]kinazol-5-onok (4 085 213 számú amerikai szabadalmi leírás). A találmány szerinti eljárással előállítható amidok és a közbenső savak legtöbbje, új vegyület. Az ismert savak azok, amelyek a (II) általános képletnek felelnek meg, ahol Rí és R2 hidrogénatom vagy R! metil-csoport és R2 hidrogénatom [Dunwell és munkatársai, J. Chem. Soc. (C), (1971), 2094]. A megfelelő etilészterek szintén ismertek azzal az etilészterrel együtt, amelyben Rt hidrogénatom és R2 metil-csoport [Dunwell és munkatársai, J. Chem. Soc. (C) (1971), 2094, Allen és munkatársai, J. Org. Chem. 779 (1959)]. Ezeknek az irodalmi helyeknek egyike sem tesz említést sem a savak, sem az észterek ilyen célra történő használhatóságáról. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható kationos sóik orálisan ható allergiaellenes és fekélyellenes hatóanyagok. Ebben a képletben R! és R2 mindegyike hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, 2-metil-2-propil(terc-butil)-, 2-butil-, 2-metil-1-propil- (izobutil), pentilcsoport és hasonló csoportok, vagy Rí és R2 együtt egy harmadik, 5-8 tagú gyűrű-rendszert alkotó 3-9 szénatomos alkilén-csoport, például az (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) és (h) képletnek megfelelő csoport, vagy 9—11 szénatomos fenilalkilén-csoport, például az' (i), (j), (k) és (1) képletnek megfelelő csoport. Azt találtuk továbbá, hogy a (II) általános képletű savak, ahol R, és R2 jelentése a fent megadottakkal egyezik, nem csak értékes közbenső vegyületek az amidok szintézisénél, hanem sok esetben gyógyszerészetileg elfogadható kationos sóikkal együtt hasznos biológiai aktivitással rendelkeznek. Hasznos allergiaellenes hatással rendelkező savak azok, ahol Rí és R2 együtt 4-9 szénatomos alkilén-csoport vagy 9—11 szénatomos fenilalkilén-csoport, azzal a feltétellel, hogy az így kialakított 5-8 tagú, vagy Rj valamely 2—5 szénatomos alkil-csoport és R2 hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkil-csoport. Az előnyös allergiaellenes savak azok, ahol Rj és R2 együtt 4-6 szénatomos alkilén-csoportot alkot, különösen butilén-csoportot. Egy kissé különböző szerkezetű savak viszont fekélyellenes hatásúak, mégpedig azok a savak, ahol Rí és R2 együtt 3—9 szénatomos alkilén-csoportot alkot vagy 9—11 szénatomos fenilalkilén-csoportot képez, azzal a feltétellel, hogy az így kialakított gyűrű 5—8 tagot alkot, vagy Rí és R2 külön-külön hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkil-csoport, azzal a kikötéssel, hogy amennyiben R2 hidrogénatom, akkor Rt hidrogénatomtól vagy metil-csoporttól eltérő jelentésű. Ebben az esetben előnyös vegyületek azok, ahol Rí etil-csoport és R2 hidrogénatomot vagy 1—2 szénatomos alkil-csoportot jelent. A „gyógyszerészetileg elfogadható kationos só” megjelölés az alkálifémsókat, például a nátrium- és káliumsót, az alkáliföldfémsókat, így a kalcium- és magnéziumsót, az alumíniumsókat, ammóniumsókat és a szerves bázisokkal alkotott sókat, például az aminokat, így a trietilam-, tributilamin-, piperidin-, trietanolamin-, dietilaminoetilamin-, N,N-dibenziletiléndiamin- és a pirrolidinsót, jelenti. Az 5-szubsztituált tetrazolok, mint ismeretes, két izomer formában létezhetnek, az (1) és (2) formában, amelyek dinamikus, tautomer egyensúlyban vannak egymással. Mindkét tetrazolilamid forma a találmány körébe tartozik. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, ahol Rí hidrogénatom vagy metil-csoport és R2 metil-csoport. Ezek közül az a vegyület előnyös elsősorban, ahol Rj hidrogénatom, mivel a megfelelő sav — úgy véljük, ennek átalakulási terméke — szintén megfelelő hatású. Ugyancsak érdeklődésre tartanak számot azok a vegyületek is, ahol R! és R2 együtt propilén-, butilén- vagy pentilén-csoportot alkot. Elsősorban előnyös az a vegyület, ahol Rí és R2 együtt butilén-csoportot alkot, így a (III) képletű N-(5-tetrazolil)-l -oxo-1 H-ciklohexenotiazolo[3,2-a]pirimidin-2-karboxamid, mivel ez a vegyület kitűnően hat orálisan és nagyon stabilis tiszta szilárd anyag alakjában, valamint szabványos gyógyszerészeti hígítóanyagok jelenlétében és oldatokban. Ezen túlmenően, az átalakulási terméke (a megfelelő karbonsav) jó hatást mutat. A (III) képletű tetrazolilamid előnyös alakja a nátriumsó (trihidrát), amely nem higroszkópos és jó a vízállósága, továbbá biológiailag elfogadható. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek allergiaellenes tulajdonságát passzív bőr-anaphylaxis (PCA) teszttel értékeltük [Ovary, J. Immun., 31, 355, (1958)]. A PCA teszt során normál-állatoknak intradermálisan (i.d.) adtunk be antitesteket ténylegesen érzékennyé tett állatokból vett szérumban. Az állatoknak intravénásán olyan antigént adtunk be, amelyet valamely színezékkel, így Evans* Blue-val kevertünk. Az antigén-antitest-reakció által okozott megnövekedett kapillár-permeabilitás miatt a színezék kiszivárog az antitest-injekció oldaláról. A kísérleti állatokat ezután megfojtottuk és a reakció erősségét az állatok bőrének a belső felén megjelent kék elszíneződés átmérőjének és erősségének a mérése útján határoztuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 *60-65 2
