179070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém vegyületek előállítására
19 179070 20 40 ml dimetilformamidban feloldunk 3,86 g 7/3-mandelamido-3-hidroximetil-3- cefem4-karbonsav nátriumsót, majd 2,67 g O-karboximandulasavanhidridet adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd 150 ml 2%-os vizes foszforsavoldatot adunk hozzá. Az elegyet 200 ml etilacetáttal extraháljuk és az etilacetátos réteget kétszer 150 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. Ezután éter hozzáadására porszerű anyag válik ki, melyet szűréssel elkülönítünk, éterrel mosunk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítunk. Az eljárással 3,68 g 7 ß -mande lamido- 3-mandeliloximetil-3-cefem4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1777, 1745, 1669 cm-1. NMR spektrum (5, d6—DMSO): 3,2-3,7 (2H, 2—CH2), 4,7-5,2 (5H, 3—CH2, 6-H és -CH-x2), 5,69 (1H, 7-H), 7,2-7,6 (10H, C6Hs-x2), 8,67 (1H, -CONH-). 23. példa 24. példa 50 ml dimetilformamidban feloldunk 2,35 g 7/3-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5- karboxivaleramido ]-3-hidroximetil-3-cefem4-karbonsav ditrietilaminsót, majd 2,67 g O-karboximandulasavanhidridet adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 250 ml 3%-os vizes foszforsavoldatot és 500 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget kétszer 250 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Ezt követően éter hozzáadására egy fehér por válik ki, melyet szűréssel elkülönítünk, éterrel mosunk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítunk. Az eljárással 6,30 g 7/3-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivalerami do ] - 3 -mandeliloximetil-3-cefem4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1778, 1736, 1642 cm”1. NMR spektrum (6, d6—DMSO): 1,29 (9H, s, -C(CH3)3, 1,73 és 2,23 (6H, -(CH2)3-), 3,2-3,6 (2H, 2—CH2), 4,38 (1H, -CH-NH-), 4,75 és 5,04 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,02 (1H, d, J = 5 Hz, 6—H), 5,16 (1H, s, benzilidéncsoport), 5,66 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 7,2-7,5 (5H, fenilcsoport), 7,43 és 7,81 (4H, XV. képletű csoport), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz, -CH-NH-), 8,80 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 25. példa 50 ml diklórmetánban feloldunk 7,05 g 7/3-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-hidroximetil-3- •cefem4-karbonsav ditrietilaminsót, majd 2,38 g O-karboximandulasavanhidridet adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd a 22. példában ismertetett módon dolgozzuk fel. Az eljárással 6,25 g 7/3-(D-5-ftálimido-5--karboxivaleramido)- 3-mandeliloximetil-3-cefem4- -karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1773,1715,1647 (váll) cm-1. NMR spektrum (ő, d6—DMSO): 1,53 és 2,22 (6H, _(CH2)3-), 3,27 és 3,49 (2H, ABq, J = 18 Hz, I 2—CH2 ), 4,73 (1H, 6, J = 7 Hz, -CH-N<), 4,74 és 5,03 (2H, ABq, J=13Hz, 3-CH2), 4,98 (1H, d, J = 5 Hz, 6—H), 5,16 (1H, s, benzilidéncsoport), 5,61 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 7,2-7,5 (5H, fenilcsoport), 7,86 (4H, s, ftálimidocsoport), 8,77 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 26. példa 10 ml dimetilformamidban feloldunk 940 mg 7/3-(D-a-szulfo-fenilacetamido)- 3-hidroximetil-3-cefem4-karbonsav dinátriumsót, valamint 580 mg borostyánkősavanhidridet és 404 mg trietilamint. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd a dimetilformamidot eldesztilláljuk. A maradékhoz kis mennyiségű vizet adunk és a vizes oldatot Amberlite IR-120(H) ioncserélő oszlopon sómentesítjük, pH értékét 1 n nátriumhidroxidoldattal 6,0-ra állítjuk be, és liofilizáljuk. A liolfilizátumot vízben újból feloldjuk és Amberlite XAD—2 oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. Az eljárással 7/3 - ( D -a-szulfo-fenilacetamido)-3- (4-karboxibutiriloxi)-metil-3-cefem4-karbonsav trinátriumsót állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1760, 1675, 1620 cm-1. NMR spektrum (S, D20). 1,65—2,60 (6H, m), 3,41 (2H, q, 2—CH2)j 4^3 (2H, d, 3-CH2), 5,0 (1H, s, XXIII. képletű csoport), 5,08 (1H, d, 6— H), 5,75 (1H, d, 7-H), 7,47 (5H, m). 27. példa 3 ml dimetilformamidban feloldunk 470 mg 7/3-(D-a-szulfofenilacetamido)- 3-hidroximetil-3-cefem4-karbonsav dinátriumsót, valamint 250 mg borostyánkősavanhidridet és 200 mg trietilamint. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután felhígítjuk egy kis mennyiségű vízzel és a dimetilformamidot csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. A maradékot víz hozzáadásával feloldjuk és Amberlite XAD—2 oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. Az eljárás 7/3-(D-a-szulfofenilacetamido)-3- -(3-karboxipropioniloxi)- metil-3-cefem4-karbonsav trinátriumsó keletkezéséhez vezet. IR spektrum (KBr): 1765, 1685, 1600 cm-1. NMR spektrum (6, D20): 2,62 (4H, s, -CO(CH2)2CO-), 3,38 (2H, q, 2-CH2), 4,95 (2H, 3—CH2), 5,10 (1H, s, XXIII. képletű csoport), 5,21 (1H, d, 6-H), 5,91 (1H, d, 7-H), 7,78 (5H, m, fenilcsoport). 28. példa 5 ml kloroformban feloldunk 480 mg 7/3-(D-a-szulfofenilacetamido)-3- hidroximetil-3-cefem4-karbonsav ditrietilaminsót, majd 300 mg diketént 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
