179070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém vegyületek előállítására
21 179070 22 adunk az elegyhez. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az oldószert eldesztilláljuk. A maradékot vízzel hígítjuk és Amberlite IR— 120(H) oszlopon végzett kromatografálással sómentesítjük. A sómentesített oldat pH értékét 5,7-re állítjuk be 1 n nátriumhidroxidoldat segítségével, majd liofilizáljuk. Kihozatal: 400 mg. A liofilizátumot Amberüte XAD—2 oszlopon végzett kromatografálással tisztítjuk. Az eljárás 70-(d-O!-szulfofenilacetamido)-3-(3-oxobutiriloxi)- metil-3-cefem4-karbonsav dinátriumsó keletkezését eredményezi. IR spektrum (KBr): 3300, 1763, 1740, 1680, 1610, 1215, 1047 cm-1. O H NMR spektrum (ő, D20): 2,27 (3H, s, -CCH3), 3,29 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 4,84 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3—CH2), 5,00 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,07 (1H, s, —CH—), 5,70 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H), I SOaNa 7,25-7,80 (5H, m). 29. példa 3,5 ml dimetilformamidban feloldunk 1,37 g 7/3-[2-(2-imino-4-tiazolin-4-il)- acetamido]-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav nátriumsót, majd 0,90 g O-karboximandulasavanhidridet adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük, majd a dimetilformamid legnagyobb részét csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. A maradékhozhozzáadunk 50 ml etilacetátot, majd az elegyet erőteljesen keverjük. A kapott porszerű anyagot szűréssel elkülönítjük, majd 20 ml etilacetáttal, 20 ml diklórmetánnal, és 20 ml éterrel mossuk. Az eljárással : 1,60 g 7/3-[2-(2-imino-4-tiazolin-4-il)-acetamido]- 3-madeloiloximetil-3-cefem-4-karbonsavat álhtunk elő. IR spektrum (KBr): 1780, 1743, 1665, 1643, 1537 cm-1 NMR spektrum (ő, d6—DMSO + D20): 3,33 és 3,65 (2H, ABq, J = 18Hz, 2-CH2), 3,37 (2H, s, -CH2CO-), 4,8-5,3 (2H, 3-CH2), 4,97 (1H, d J = 5 Hz, 6—H), 5,21 (1H, s, benzilidéncsoport), 5,64 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H), 6,25 (1H, s, tiazolin-H), 7,2—7,6 (5H, fenilcsoport). 30. példa 20 ml N,N-dimetilformamidban feloldunk 3,86 g 7/3-(2-tienilacetamido)-3- hidroximetil-3-cefem4-karbonsav nátriumsót és —5 °C-on 1,40 ml trietilamint és 1,50 ml diketént adunk az oldathoz. A reakcióelegyet —5—0 °C-on 1 órán keresztül állni hagyjuk, majd 200 ml jeges vízbe öntjük. Az elegy pH értékét 4 n sósavoldattal 2,0-ra állítjuk be és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget vízzel átöblítjük, vízzel hígítjuk, majd 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal pH értékét 7,0-ra állítjuk be. A vizes réteget koncentráljuk és felvisszük egy Amberlite XAD—2 kromatográfiás oszlopra és víz-metanol elegygyel eluáljuk. Az eluátumot liofilizáljuk. A fenti eljárás 4,48 g 7/i-(2-tieniiacelamido)-3-(3-oxobutiriloxi)- metil-3-cefem4-karbonsav nátriumsó keletkezéséhez vezet. IR spektrum (KBr): 3300, 1765, 1745, 1670, 5 1613 cm" 1. NMR spektrum (6, D20): 2,31 (3H, s), 3,47 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,85 (2H, s), 4,88 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,08 (1H, d, J = 5 Hz), 5,60 (1H, d, J = 5 Hz), 6,9-7,5 (3H, m). 10 31. példa 50 ml diklórmetánban feloldunk 4,5 g 7/3-fenil- 15 acetamido-3-hidroximetil-3-cefem- 4-karbonsav trietilaminsót, majd 1,5 g borostyánkősavanhidridet adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán keresztül keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. Ezután vizet 20 és etilacetátot adunk a maradékhoz és PH értékét foszforsavval 2,0-ra állítjuk be. Az etilacetátos réteget szárítjuk és koncentráljuk. A kapott 2,9 g-nyi kristályt szűréssel összegyűjtjük, az anyalúgot tovább koncentráljuk és éter hozzáadása után a kon- 25 centrátumot állni hagyjuk. Az állás során újabb 1,6 g-nyi kristály válik ki. Ezt a kristályos anyagot etilacetátból átkristályosítjuk, amikor 86—89 C-on olvadó 7j3fenilacetamido-3-(3-karboxipropioniloxi)metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. 30 IR spektrum (KBr): 1800, 1735, 1692, 1660 cm-1. NMR spektrum (6, d6-DMSO): 2,48 (4H, ~(CH2)2-), 3,51 (4H, 2-CH2, -CH2CO-), 4,69 és 5,02 (2H, ABq, J = 13Hz), 5,00 (1H, d, J = 5Hz, 35 6-H), 5,63 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz, 7-H), 7,23 (5H, fenilcsoport), 9,02 (1H, d, J = 9 Hz, -CONH-). 32. példa 40 A 31. példa szerinti eljárást követjük azzal az eltéréssel, hogy 2,2 g ftálsavanhidridet használunk a borostyánkősavanhidrid helyett. Az eljárással 7/3-fenil-acetamido-3-(2-karboxibenzoiloxi)- metil-3-cefem- 45 4-karbonsavat állítunk elő, melynek olvadáspontja etilacetát-éter elegyből végzett átkristályosítás után 128-129 °C. IR spektrum (KBr): 1788, 1731, 1695, 1662 cm'1. 50 NMR spektrum (ő, d6-DMSO): 3,53 (2H, s, -CH2CO-), 3,61 (2H, 2-CH2 ), 4,90 és 5,27 (2H, ABq, J = 13 Hz, 3-CH2), 5,08 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,68 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 7,25 (5H, fenilcsoport), 7,62 (4H, o-feniléncsoport), 9,07 (1H, 55 d, J = 8 Hz, —CONH—). 33. példa 50 ml diklórmetánban feloldunk 7,05 g 7-(L-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3- hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav ditrietilaminsót 0°C-on, majd 1,5 ml trietilamint adunk az oldathoz. Ezt követően 10 perc alatt -5-től 0 °C-on, 2,0 ml diketént csepegtetünk az elegybe és a keverést -5-0 °C-on további 11
