179070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém vegyületek előállítására
29 179070 30 4,29 g (96,2%) 7-fenilacetamido-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)- tiometil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 3270, 1785, 1733, 1662, 1628, 1542 cm-1. NMR spektrum (5, d6-DMSO): 3,55 (2H, s, -CH2CO-), 3,60 (2H, széles, 2-CH2), 3,92 (3H, s, NCH3), 4,26 (2H, széles 3-CH2), 5,00 (1H, d, J = 5,0 Hz, 6—H), 5,60 (1H, dd, J = 5,0 és 8,0 Hz, 7-H), 7,23 (5H, s, fenilcsoport), 8,98 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 13. Referenciapélda 12 ml vízben feloldunk 1,27 g 70-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]- 3-(3-karboxipropioniloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat, valamint 0,25 g 5-merkapto-l-metil-lH- tetrazolt és 0,68 g nátriumhidrogénkarbonátot. A reakcióelegyet 60 °C-on 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 30 ml 4%-os vizes foszforsavoldatot hozzáadva 60 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget kétszer 40 ml telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson kondenzáljuk. A kondenzátumhoz étert adunk és a kapott porszerű anyagot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és foszforpentoxid felett csökkentett nyomáson szárítjuk. A fenti eljárással 1,02 g 7j3-[D-5-(p-t-butilbenzamido)- 5-karb oxivaleramido]-3-( 1 -metil-1H- tetrazol-5 -il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. 14. Referenciapélda A 13. példában ismertetett eljárást követjük 1,36 g 7ß-[D-5-(p-t-butilbenzamido)- 5-karboxivaleramido]-3-(2-karboxibenzoiloxi)- metil-3-cefem-4-karbonsavat használva. Az eljárással 0,97 g 7/3-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem4-karbonsavat állítunk elő. 15. Referenciapélda 12 ml vízben feloldunk 1,33 g 7(3-[D-5-(p-t-butübenzamido)-5-karboxivaleramido]-3-mandeloiloximetil-3- cefem-4-karbonsavat, valamint 0,25 g 5-merkapto-1-metil-lH-tetrazolt és 0,51 g nátriumhidiogénkarbonátot. Az elegyet 60 °C-on 30 percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 30 ml 4%-os vizes foszforsavoldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 60 ml etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos réteget kétszer 40 ml nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Ezután éter hozzáadására egy porszerű anyag válik ki, melyet szűréssel elkülönítünk, éterrel mosunk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítunk. Az eljárással 1,14 g 7d-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]- 3-(l-metü-lH-tetrazol-5-il)-tiometil- 3-cefem-. -4-karbonsavat állítunk elő. 16. Referenciapélda 30 ml vízben feloldunk 3,14 g 70-amino-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat, 1,84 g nátriumhidrogénkarbonátot és 1,4 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt. Az oldat pH értékét 5,5-re állítjuk be, majd az elegyet 60 °C-on egy órán át keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet 20 ml diklórmetánnal mossuk, a vizes réteg pH értékét 3,3-ra álhtjuk be, majd keverés mellett 1 órán keresztül jéghűtésnek vetjük alá. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és vízzel, metanollal és acetonnal mossuk a megadott sorrendben, majd szárítjuk, miután 2,7 g 7 /3-amino-3- ( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-ü)-tiometil-3-cefem-4- karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1795 cm-1. NMR spektrum (ő, d20 + NaHC03): 3,61 és 3,98 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH ), 4,21 (s, -NCH3), 5,21 (d, J = 4,5 Hz, 6—H), 5,60 (d, J = 4,5 Hz, 7-H). 17. Referenciapélda 30 ml vízben feloldunk 3,14 g 7/3-amino-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat, 0,84 g nátriumhidrogénkarbonátot és 2,60 g 5-merkapto-l-[2- -(NjN-dimetilamino)- etil]-lH-tetrazolt és a kapott oldatot 60 percen át 55 °C-on keverjük. Lehűtés után 15 ml acetont adunk hozzá és felvisszük 10 g aktív alumíniumoxid oszlopra, melyet 30 ml 1:1 arányú víz-aceton eleggyel mosunk. A mosófolyadékokat összegyűjtjük, egyesítjük az eluátumokkal, majd az acetont csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. A maradék oldathoz 6,0 ml savciklusban levő Amberlite IR—120 ioncserélő gyantát adunk és az elegyet jéghűtés mellett 30 percen át keverjük. Az oldhatatlan részeket kiszűrjük és a szűrletet kondenzáljuk. A kondenzátumot körülbelül 30-szoros térfogatú etanolba csepegtetjük és a kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, etanollal mossuk, majd szárítjuk, 3,28 g 7/3-amino-3-/l-[2-(N,N-dimetilamino)-etil]- 1 H-tetrazol-5-il/-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 3450, 1780, 1620, 1540 cm-1. NMR spektrum (Ô, D20): 3,07 (6H, s), 3,70 (2H, ABq, J = 17 Hz, 3,85 (2H, t, J = 6 Hz), 4,25 (2H, ABq, J - 12 Hz), 4,8-5,2 (4H, m). 18. Referneciapélda 84 mg nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó 1 ml vízben feloldunk 314 mg 70-amino-3- (3-oxobutiriloxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsavat és a kapott oldathoz hozzáadunk 185 mg izonikotinamidot, valamint 1,0 g káliumjodidot. A reakcióelegyet ezután 1 órán át 55 °C-on keverjük, majd keverés közben 20 ml etanolt adunk hozzá és a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd etanollal mossuk. Szobalevegőn végzett szárítás után a kapott barna port feloldjuk 3 ml vízben és az oldatot Amberlite XAD—2 oszlopon kromatografáljuk. Az eluátumot liofilizáljuk és így 150 mg 7/3-amino-3-(4-karbamoilpiridinium)-metil-4-karboxilátot kapunk. IR spektrum (KBr): 3500, 1760, 1600 cm"1. 19. Referenciapélda 10 ml vízben feloldunk 908 mg 7/3-[2-(2-imino-4- tiazolin-4-il)-acetamido]- 3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50-55 60 65 15
