179070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém vegyületek előállítására
23 179070 24 5 percen át folytatjuk. Ezután 40 ml vizet adunk az elegyhez és pH értékét 2 n sósav oldattal 6,0-ra állítjuk be. A vizes réteget 10 ml diklórmetánnal mossuk, majd 2,25 g 5-merkapto-l-[2-(N,N-dimetilamino)-etil]-lH-tetrazolt adunk hozzá és a pH értéket 5,5-re állítjuk be. Az oldatot 60 °C-on 40 percen át keverjük, majd az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. A szűrlethez hozzáadunk 15,0 g nátriumkloridot és 50 ml telített vizes nátriumkloridoldatot és az elegy pH értékét 4 n sósavoldattal 2,0-ra állítjuk be. A kivált szilárd anyagokat szűréssel összegyűjtjük, majd telített vizes nátriumklorid oldattal és vízzel mossuk a megadott sorrendben, végül szárítjuk. 6,75 g 7/3-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)- 3-/l-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-lH-tetrazol-5-il/-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav hidrokloridot kapunk. IR spektrum (KBr): 3370, 1775, 1715, 1640 cm'1. NMR spektrum (S, d6-DMSO): 1,30-2,40 (6H, m), 3,5-4,8 (9H, m), 5,04 (1H, d, J = 5 Hz), 5,60 (1H, q, J = 5,8 Hz), 7,90 (4H, s), 8,86 (1H, d, J - 8 Hz). 34. Példa 16,0 ml dimetilformamidban elszuszpendálunk 4,13 g deacetilcefalosporin C nátriumsó monohidrátot és a kapott szuszpenziót 1,66 ml tömény sósav hozzáadásával 0 °C alatti hőmérsékleten feloldjuk, majd 16,0 ml dimetilformamidot, 4,90 ml trietilamint és 2,96 g ftálsavanhidridet adunk a kapott oldathoz a megadott sorrendben. A kapott elegyet 20 °C-on 1,5 órán át keverjük és a reakcióelegyet 200 ml nátriumklorid oldat és 40 ml diklórmetán elegyére öntjük. Az elegy pH értékét 6,5-re állítjuk be és a vizes réteget elkülönítjük. A réteget dildór metánnal mossuk és háromszor 50 ml 3 : 1 arányú etilacetát-tetrahidrofurán eleggyel extraháljuk. Az elegyített extraktumokat telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. A száraz extraktumot csökkentett nyomáson koncentráljuk és a koncentrátumhoz étert adunk. Az eljárással 6,22 g 70-[D-5- (2-karboxibenzamido)-5-karboxivaleramido]-3-(2- karboxibenzoiloxi)-metil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1780, 1735, 1725, 1715, 1640 cm'1. NMR spektrum (S, d6-DMSO): 1,40-2,40 (6H, m), 2,62 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,35 (1H, m), 5,09 (2H, ABq, J = 13 Hz), 5,10 (1H, d, J = 5Hz, 5,72 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,30-7,9 (8H, m), 8,53 (1H, d, J = 8 Hz), 8,82 (1H, d, J = 8 Hz). Az (I) általános képletű vegyületek felhasználását a következő, nem az oltalmi körbe eső, referenciapéldákkal szemléltetjük: 1. Referenciapélda 75 ml diklórmetánban elszuszpendálunk 6,51 g 70-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)- 3-(2-karboxibenzoiloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat. Ezután 10 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten 4,20 ml trietilamint adunk a szuszpenzióhoz. Az így kapott oldathoz hozzáadunk 10,0 ml N,N-dimetilanilint és 4,40 ml dimetildiklórszilánt. Az elegyet 20-25 °C- on keverjük 30 percen keresztül. Ezután lehűtjük -30 °C-ra, majd hozzáadunk 4,20 g foszforpentakloridot. A reakciót —25 ± 2 °C-on 30 percig végezzük, majd 25 ml metanolt adunk cseppenként az elegyhez —20 °C-ot meg nem haladó hőmérsékleten. A reakciót —15-10 °C-on 20 percen keresztül végezzük, majd 50 ml víz hozzáadása után a reakcióelegyet erőteljesen keverjük 5 percen keresztül. Ezután elkülönítjük a reakcióelegyet és a vizes réteget elválasztjuk etilacetáttal mossuk és pH értékét 40%-os vizes káliumkarbonát oldattal 3,2-re állítjuk be. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel 50%-os vizes metanololdattal és acetonnal mossuk, majd szárítjuk. Az eljárás 3,43 g 70-amino-3-(2-karbo xibenzoiloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsav keletkezéséhez vezet. IR spektrum (KBr): 3170, 1798, 1730, 1700, 1615 cm-1. NMR spektrum (6, D20 + NaOD): 3,55 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,6-5,6 (4H, m), 7,30-7,90 (4H, m). 2. Referenciapélda 70 ml diklórmetánban elszuszpendálunk 5,88 g 7(3-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)- 3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat. Ezután 10 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten 2,80 ml trietilamint adunk a szuszpenzióhoz, majd ezt követően 10,0 ml N,N-dimetilanilint és 3,13 ml dimetildiklórszilánt. Az elegyet 20-25 °C-on 30 percen keresztül keverjük, majd 4,20 g foszforpentakloridot adunk hozzá —30 °C-on. A reagáltatást -25 ± 2 °C-on 30 percen át végezzük, majd 25 ml metanolt adunk cseppenként, -20 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten az elegyhez. Ezt követően további 20 percen át hagyjuk a reakciót lejátszódni, —15—10 C hőmérsékleten, majd 50 ml vizet adunk az elegyhez —15----10 C-on és 5 percen keresztül erőteljesen keverjük. A vizes réteget felvesszük, diklórmetánnal mossuk és pH értékét 40%-os vizes káliumkarbonátoldattal 3,5-re állítjuk be. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel, 50%-os vizes metanololdattal és acetonnal mossuk, végül szárítjuk. Az eljárás 2,84 g 7/3-amino-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3- -cefem-4-karbonsav keletkezéséhez vezet. IR spektrum (KBr): 3200, 1800, 1745, 1720, 1622 cm'1. NMR spektrum (ő, D20 + NaOD): 2,27 (3H, s), 3,48 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,6-5,6 (4H, m). 3. Referenciapélda 70 ml dimetilformamidban elszuszpendálunk 13,7 g dezacetilcefalosporin C-t, majd 2,4 ml tömény kénsavoldatot adunk a szuszpenzióhoz. A kapott oldathoz hozzáadunk 29 ml trietilamint és 8,5 g N-karboetoxiftálimidet. Az elegyet 30 °C-on 50 percen át keverjük, majd 3,0 g borostyánkősavanhidridet adunk hozzá. Az így kapott elegyet 30 percen keresztül keverjük, majd további 0,6 g borostyánkősavanhidridet adunk hozzá. Ezt követően újabb 1 órán keresztül végezzük a keverést, majd az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
