179070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém vegyületek előállítására
25 179070 26 elegyet 200 ml hideg, telített vizes nátriumkloridoldatba öntjük. Áz oldatot foszforsav segítségével megsavanyítjuk és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az extraktumot 8 g hidrogénkarbonátnak 150 ml vízzel képezett oldatával visszaextraháljuk. A vizes réteg pH értékét 1,7-re állítjuk be foszforsav segítségével és az elegyet tetrahidrofurán és diklórmetán 1 :4 arányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, 18 ml trietilamint adunk hozzá, majd beszárítjuk. A maradékhoz hozzáadunk 200 ml diklórmetánt és 6 ml trietilamint, valamint 30 ml dimetilanilint. Ezután 21 ml dimetildiklórszilán hozzáadását követően az elegyet 30 percen keresztül keverjük, majd -30 °C-ra lehűtjük és 20 g foszforpentakloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet -30 °C-on 30 percen át keverjük, 63 ml metanolt adunk hozzá, majd a keverést folytatjuk további 30 percen keresztül. Ezután az elegyet 120 ml vízzel hígítjuk, pH értékét 3,0-ra állítjuk be és lehűtjük. A kapott kristályokat szűréssel összegyűtjük. A fenti eljárással 5,4 g 70-amino-3-(3-karboxipropioniloxi)-meti]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1802, 1735, 1720 (váll) cm'1. 4. Referenciapélda 6,67 g 7ß-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]- 3-mandeliloximetil-3-cefem-4-karbonsavhoz hozzáadunk 60 ml diklórmetánt és jéggel történő hűtés közben 3,78 ml dimetilanilint és 4,20 ml trietilamint. A kapott oldathoz hozzáadunk 3,87 g dimetildiklórszilánt, majd az oldatot 8—15 °C-on 1 órán át keverjük. Ezután —30 C-on 1,26 ml dimetilanilint és 4,17 g foszforpentakloridot adunk hozzá. Az elegyet —30----20 C-on 2 órán keresztül keverjük, majd -45 °C-on 30 ml metanolt adunk hozzá cseppenként, 10 perc alatt. Miután az adagolás befejeződött, az elegyet -10-15 C-on 40 percen át keverjük, majd 5 perc alatt 20 ml vizet csepegtetünk hozzá. Ezután pH értékét tömény vizes ammóniumhidroxidoldattal 3,3-ra állítjuk be, ami egy fehér pépes fázis elkülönülését eredményezi. Jeges hűtés mellett végzett 1 órai állás után a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel, metanollal és éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Az eljárással 2,31 g 7/3-amino-3-mandeliloximetil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1800, 1740, 1621 cm-1. 5. Referenciapélda 7,26 g 70-[D-5-(p-t-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]- 3-(2-karboxi-6-(vagy 3)-nitrobenzoiloxi)-metil- 3-cefem-4-karbonsavhoz hozzáadunk 60 ml diklórmetánt és jéggel végzett hűtés mellett 3,78 ml dimetilanilint és 4,20 ml trietilamint. A kapott oldathoz hozzáadunk 3,87 g dimetildiklórszilánt, és 7—15 °C-on 1 órán keresztül keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük -30 °C-ra és 1,26 rrü dimetilanilint, valamint 4,17 g foszforpentakloridot adunk hozzá. Az elegyet -30----20'>C-on 2 órán át keverjük, majd -45 °C-ra hűtjük és 30 ml metanolt csepegtetünk hozzá 15 perc alatt. Az adagolás befejezése után az elegyet —10----8 °C-on 40 percen át keverjük, majd 20 ml vizet csepegtetünk hozzá 10 perc alatt. Az elegy pH értékét ezután 3,4-re állítjuk be, tömény vizes ammóniumhidroxidoldattal, ami egy fehér pépes anyag kiválását eredményezi. 45 perces, jeges hűtés mellett történő állás után a csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel, metanollal és éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Az eljárás 2,93 g 70-amino-3-(2-karboxi-6(vagy 3)-nitrobenzoiloxi)-metil- 3-cefem-4-karbonsav keletkezéséhez vezet. IR spektrum (KBr): 1787, 1734, 1614, 1535, 1350 cm*1. 6. Referenciapélda 48 ml vízben elszuszpendálunk 6,09 g 7(3-amino-3- -(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem- 4-karbonsavat és 0—3 °C hőmérsékleten 10,4 ml 2 n nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá kis adagokban vigyázva, hogy a PH érték ne emelkedjen 8,5 fölé. Ezután 3,65 g nátriumhidrogénkarbonát hozzáadását követően 5,0 g D-a-szulfofenilacetilklorid 8,8 ml etilacetáttal készült oldatát csepegtetjük az elegyhez 0-5 °C hőmérsékleten 1 órai időtartam alatt. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet 0—5 °C-on 20 percen át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegy pH értékét 5,5-re állítjuk be és elkülönítjük. A vizes réteget felvesszük, gázmentesítjük, majd miután meggyőződtünk arról, hogy a pH érték 5,5 és 6,5 között van, 300 ml etanolt adunk a körülbelül 80 ml térfogatú /Ízes oldathoz. Ezt követően az elegyet 30 percen át íceverjük, majd 5 °C alatti hőmérsékletre hűtjük. A kapott kristályokat szűréssel elkülönítjük, 10:1 arányú etanol : víz eleggyel és etanollal mossuk, majd szárítjuk. Az eljárás 8,8 g 70-(D-a-szulfofenilacetamido )- 3 - ( 3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsav dinátriumsó keletkezéséhez vezet. 7. Referenciapélda 80 ml diklórmetánban elszuszpendálunk 10,1 g Iß -a min o - 3-(3-oxobutiriloxi)-metil- 3-cefem4-karbonsavat —10 °C hőmérsékleten 10,1 g trietilamint adunk a szuszpenzióhoz. A kapott oldathoz cseppenként -10----15 °C hőmérsékleten 20 perc alatt hozzáadjuk 4-klór-3-oxobutirilklorid 1,41 mmól/g koncentrációjú oldatának 44,9 g-nyi mennyiségét. Miután az adagolást befejeztük, a reakcióelegyet —5 °C-t meg nem haladó hőmérsékleten 1 órán keresztül állni hagyjuk. A reakció befejeződése után a diklórmetánt eldesztilláljuk és a maradékot 50 ml tetrahidrofurán, 100 ml etilacetát és 10%-os vizes foszforsavoldat hozzáadásával feloldjuk. A kapott oldatot elkülönítjük és a szerves réteget felvesszük. A vizes réteget etilacetát-tetrahidrofurán 5 : 1 arányú elegyével extraháljuk. Az extraktumokat összegyűjtjük, telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószert eldesztilláljuk és a maradékot etilacetát : éter eleggyel kezeljük. A kapott port szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Az eljárás 20,4 g 7j3-(4-klór-3-oxobutirilamido)-3-(3-oxobutiriloxi)-metil- 3-cefem-4-karbonsav keletkezéséhez vezet. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 •50 55 60 65 13
