179057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-benzodioxin- származékok előállítására
39 179057 40 datot adunk, újból szűrést végzünk, és végül a kivált csapadékot vákuumszGréssel elkülönítjük. A csapadék 40 ml izopropanolból végzett átkristályosítása után 4,8 g mennyiségben a 185 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemi összetétele C20H22CINO4 képletre: Számított: C =58,26%, H =5,62%, a = 17,2%, N = 3,4%, Talált: C =58,1%, H=5,9%, Cl = 17,0%, N =3,5%. NMR-spektruma (deuterokloroform, készülék alapfrekvenciája 60 MHz): 2-helyzetű hidrogénatom 312 Hz, COO-CH2-CH2-csoport hidrogénatomjai 285 és 235 Hz, dimetilamino-csoport hidrogénjei 172 Hz, 4-helyzetű metilcsoport hidrogénjei 115 Hz, valamint aromás hidrogének 411 —441 Hz. A kiindulási anyagként használt A izomer formájú 6-klór-4-metií-4-fenil- [4H]-l,3-benzodioxin-2- -karbonsav-metilésztert a 2. példában ismertetett módon állíthatjuk elő. 42. példa Tablettát készítünk az alábbi összetétellel: 6-klór-4-metil-4-fenil-[4H]-1,3- -benzodioxin-2-karbonsav (A izomer) 300 mg tablettakészítési segédanyagok q.s.ad 500 mg Tablettakészítési segédanyagként laktózt, keményítőt, talkumot és magnéziumsztearátot használunk. 43. példa Zselatinkapszulát készítünk az alábbi összetétellel: 6-klór-4-metil-4-fenil-[ 4H]-1,3- -benzodioxin-2-karbonsav-metilészter (A izomer) 25 mg zselatinkapszula készítéséhez szükséges segédanyagok q.s.ad 500 mg. Segédanyagként talkumot, magnéziumsztearátot és aerosilt használunk. 44. példa Tablettát készítünk az alábbi összetétellel: 21. példa szerinti előállított A izomer 300 mg tablettakészítési segédanyagok q.s.ad 500 mg. Segédanyagként talkumot, magnéziumsztearátot és aerosilt használunk. Zselatinkapszulát készítünk az alábbi összetétellel: 18. példa szerinti d izomer 250 mg zselatinkapszula készítéséhez szükséges segédanyagok q.s.ad 500 mg Segédanyagként talkumot, magnéziumsztearátot és aerosilt használunk. A vegyületek akut toxicitásának vizsgálata Az akut toxicitást 18—22 g súlyú egereken vizsgáltuk, 5-5 állatot tartalmazó csoportokban. A vizsgálandó vegyületet karboximetil-cellulózzal készített szuszpenzió alakjában adtuk be intraperitoneálisan. Az állatokat egy hétig tartottuk megfigyelés alatt. A letális dózis (LDso) meghatározása során az alábbi eredményeket kaptuk: 45. példa A példa száma LDS 0 mg/kg 1. 130 3. 150 16. A izomer ä 800 17. A izomer =* 200 18. A izomer 1_ alakja ^ 250 20. A izomer ^1000 21. A izomer ^ 150 41. A izomer s* 200 A lipoidszint-csökkentő hatás vizsgálata Ezt a vizsgálatot Sprague Dawley S.P.F. patkányokon végeztük 8—8 hím patkányt magukban foglaló csoportokban. A patkányok mintegy 200 g súlyúak voltak. Az állatokat 1% koleszterinnel dúsított és 50% szacharózt tartalmazó táppal etettük. A vizsgálandó vegyületet vizes szuszpenzió alakjában adtuk be, amely szuszpenzióhoz karboximetilcellulózt adtunk. A kezelést 10 napig folytattuk. A vizsgálandó vegyület utolsó dózisának beadása után 16 órán át éheztettük az állatokat, azután abdominális punktúra útján vérmintát vettünk és a vérmintához nátrium■heparint adtunk. Meghatároztuk a trigliceridek és a koleszterin mennyiségét, valamint az összlipid-mennyiséget. A meghatározást az alábbiak szerint végeztük: A triglicerideket félautomatikus módon határoztuk meg G. Kessler és H. Lederer módszerével (Automation in Analytical Chemistry, New York, 341, 1965). A meghatározáshoz ennek a módszernek a J.R. Claude és F. Corre által bevezetett módosítását használtuk. [Ann. Biol. Clin. 26, 3-4, 451 (1968)]. A koleszterintartalmat J. Levine-nek az I automatikus analizátor-rendszerhez adaptált módszerével 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
