179057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-benzodioxin- származékok előállítására
33 179057 34 adunk hozzá, majd 50 °C hőmérsékleten 18 g diklórecetsavas káliumot, azután 1 éjszakán át melegítjük a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt és hozzáadunk 9 g diklórecetsavas káliumot. Ezután további két órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük, és vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist éterrel extraháljuk megsavanyítás után, az éteres fázist háromszor 500 ml vízzel mossuk, majd háromszor 300 ml nátriumhidrogénkarbonát oldattal extraháljuk az éteres fázist. Az extraktumot kétszer 500 ml éténél mossuk, megsavanyítjuk tömény sósavval a vizes fázist, azután háromszor 500 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, azután vákuumban szárazra bepároljuk. 27 g dm szerinti nyers terméket kapunk. A 31. példában kiindulási vegyületként használt a-etil-a-feniI-(5-klór-2- hidroxij-benzilalkoholt a 23. példa szerinti módon állithatjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy izopropilbromid helyett etiljodidot használunk. A termék 85 °C-on olvad. 32. példa A 6-klór-4-etil-4-fenil-[4H]-l,3-benzodioxin- -2-karbonsav-metilészter A és B izomere A 6-klór-4-etil-4-fenil-[4H]-l ,3-benzodioxin-2-karbonsav-metilészter A és B izomerének a 31. példa szerinti módon előállított diasztereoizomer racemát keverékét a 20. példa szerinti módon választjuk szét. Az A és B izomer 26 g súlyú keverékéből 4,5 g A izomert és 4 g B izomert kapunk az elválasztás után. Az A izomert metanolból kristályosítjuk át az oldatnak visszafolyató hűtő alatt való melegítése után 3,5 g tisztított A izomert kapunk, amely 128 °C-on olvad. Elemi összetétele C18H17CIO4 képletre: Számított: C =64,96%, H =5,15%, Cl = 10,65%, Talált: C = 65,0%, H=5,2%, Cl = 10,4%. NMR spektruma (deuterokloroform, alapfrekvenda 60 MHz): 4-helyzetű etil-csoport 44-51-58 Hz, 110-160 Hz, -COOCH3 csoport 232 Hz, 2-helyzetű hidrogénatom 314 Hz, az 1-3 benzodioxin-gyűrű aromás csoportja 415-450 Hz, 4-helyzetű fenü-csoport 445 Hz. A B izomer 108 °C-on olvad. 33. példa 6-klór-4-(4-klórfenil)-4-metil-[4H]-l ,3- -benzodioxin-2-karbonsav (a két diasztereoizomer racemát keveréke) Folyamatos keverés közben összekeverünk 250 ml dioxánt, 1,6 g dibenzo-18-korona-6-ot és 25 g nátriumhidridet, majd 45 perc alatt hozzáadjuk 16 ml diklórecetsav 100 ml dioxánnal készített oldatát. Ezután 30 °C hőmérsékleten egy óra alatt hozzáadjuk 36,6 g a-metil-a-(4-klórfenil)-(5-klór-2-hidroxi)-benzilalkohol 150 ml dioxánnal készített oldatát, majd a reakcióelegyet 80 °C-on melegítjük 5 percig. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A keveréket háromszor 500 ml éterrel extraháljuk, a vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk és háromszor 500 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist nátriumhidrogénkarbonát oldattal extraháljuk. A vizes fázist megsavanyítjuk és négyszer 300 ml éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra bepároljuk. 40 g cím szerinti nyers terméket kapunk. NMR spektruma (deuterokloroform, alapfrekvencia 60 MHz): 2-helyzetű hidrogénatom 309 Hz, —CH3 csoport 116 Hz, (ezek az A izomernek megfelelő adatok), a 2-helyzetű hidrogénatom 340 Hz, —CH3 csoport 124 Hz, (ezek a B izomernek megfelelő adatok), aromás csoportok 405-445 Hz, -OH csoport 510 Hz. A kiindulási vegyületként használt a-metil-a-(4- -klórfenil)-(5-klór-2- hidroxi)-benzilalkoholt az alábbiak szerint állíthatjuk elő. Argon atmoszférában, mágneses keverővei való keverés közben összekeverünk 13,5 g 2-hidroxi-5- -klór-acetofenont és 130 ml vízmentes étert. A keveréket jeges vizes hűtővel hűtjük és 10 °C és 20 °C közötti belső hőmérsékleten hozzácsepegtetjük l-klór-4-bróm-benzol magnézium-származéka frissen készített és szűrt, 0,46 mól/liter koncentrációjú éteres oldatának 330 ml-ét. Ezután a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. A sárga szuszpenziót lehűtjük és hozzácsepegtetünk 125 ml jéggel hűtött 2 n vizes sósavoldatot. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, aktív szénnel derítjük, vákuumszűrőn leszűrjük és vákuumban szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 100 ml ciklohexánban oldjuk és a kapott oldatból kristályosítjuk keverés közben. A szűrletet vákuumszűrőn kiszűrjük, kis mennyiségű ciklohexánnal elpépesítjük, majd szárítószekrényben megszárítjuk. 19,3 g kívánt terméket kapunk, amely 130 °C-on olvad. Elemi összetétele C^H^C^Ch képletre: Számított: C = 59,38%, H = 4,27%, Cl = 25,04%, Talált: C =59,7%, H =4,3%, Cl = 24,7%. 34. példa 6-klór-4-(4-klórfenil)-4-metiI-(4H]-l,3- -benzodioxin-2-karbonsav-metilészter A izomer A 6-klór-4-(4-klórfenil)4-metil- [4H]-l,3-benzodioxin-2-karbonsav 33. példa szerint előállított diasztereoizomer racemát keverékének 40 g-ját összekeverjük 400 ml metanollal és 180 g erős szulfonsavas gyantával. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük visszafolyató hűtő alatt való melegítés közben. Ezután lehűtjük, vákuumszűrőn szűrjük, négyszer 300 ml éterrel mossuk és vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékhoz 500 ml étert adunk, az így 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
