179057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-benzodioxin- származékok előállítására
35 179057 36 kapott oldatot háromszor 300 ml nátriumhidrogénkarbonát oldattal mossuk, majd a mosást négyszer 500 ml vízzel folytatjuk. Az oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk, azután vákuumban szárazra bepároljuk. A kapott 35,5 g termékhez 100 ml metanolt adunk, és 1 éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Ezután vákuumszűrőn szűrjük, jéggel hűtött metanollal mossuk, amikor is 10 g terméket kapunk. Ezt 60 ml metanolból átkristályosítjuk, oly módon, hogy egy éjszakán át állni hagyjuk. 9,1 g A izomert kapunk, amely 108 °C-on olvad. Elemi összetétele C11H14CUO4 képletre: Számított: C =57,81%, H =4,0%, Cl = 20,0%, Talált: C = 58,0%, H=4,0%, Cl = 19,9%. NMR spektruma (deuterokloroform, alapfrekvencia 60 MHz): CH3 csoport, 115 Hz, —COOCH3 csoport 231 Hz, 2-helyzetű hidrogénatom 308 Hz, aromás csoportok 412—442 Hz. 35. példa 6-klór-4-metil-4-fenil-[4H]-l,3-benzodioxin-2-karbonsav (a két diasztereoizomer racemát keveréke) 4 g nátriumamidot összekeverünk 50 ml vízmentes toluollal, és szobahőmérsékleten hozzácsepegtetjük 9,95 g a-metil-a-fenil-(5-klór-2-hidroxi)-benzilalkohol 150 ml vízmentes toluollal készített oldatát. A reakcióelegyet 6 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, azután szobahőmérsékletre hűtjük le, hozzáadunk 10,25 g dibrómecetsavas káliumsót, és újabb 6 órán át melegítjük a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, hozzáadunk 200 ml vizet, majd dekantálás után a szerves fázist kétszer 80 ml vízzel extraháljuk. A vizes fázist kétszer 80 ml éterrel mossuk, a vizes oldatot 40 ml 2 n sósavval megsavanyítjuk. Ekkor csapadék válik ki, amelyet háromszor 100 ml éterrel extrahálunk. A szerves fázisokat kétszer 80 ml vízzel mossuk, és a kívánt savat háromszor 50 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal visszaextraháljuk. A szerves extrakciós fázist háromszor 80 ml éterrel mossuk, a lúgos oldatot 90 ml 2 n sósavval megsavanyítjuk. A kívánt savat négyszer 100 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk aktív szén jelenlétében, azután az oldószert vákuumban kidesztilláljuk. A kapott 7,85 g nyers terméket összekeverjük hexánnal. Vákuumszűrőn való szűrés után a kapott kristályokat megszárítjuk. 6 g cím szerinti terméket kapunk, amely 144 °C-on olvad. NMR spektruma (deuterokloroform, alapfrekvencia 60 MHz): -CH3 csoport 117 Hz, 2 helyzetű hidrogénatom 312 Hz (ezek az A izomer jellemzői), -CH3 csoport 125,5 Hz, 2-helyzetű hidrogénatom 342,5 Hz (ezek a B izomer jellemzői), aromás csoportok, 405—450 Hz, —OH csoport 350 Hz. 36. példa 6-klór-4-metil-4-fenil-[4H]-1,3-benzodioxin-2- -karbonsav (a két diasztereoizomer racemát keveréke) 10 ml dioxánt összekeverünk 1,35 g 50%-os olajos nátriumhidrid-szuszpenzióval, és 15 °C hőmérsékleten hozzáadunk 60 mg dibenzo-18-korona-6-ot, majd 5 perc alatt hozzáadjuk 0,61 ml diklórecetsav és 10 ml dioxán keverékét. Ezután 10 perc alatt, mintegy 20 °C hőmérsékleten 1,25 g 2-hidroxi-5-klór-a-metil- benzhidrolt és 5 ml dioxánt adunk a reakcióelegyhez. Ezután a reakcióelegyet 6 órán át melegítjük 80 °C körüli hőmérsékleten, majd 20 °C körüli hőmérsékletre hűtjük le, hozzáadunk 2 ml metanolt, és jeges vízbe öntjük. Ezután háromszor extraháljuk etilacetáttal és ötször mossuk jéggel hűtött 0,1 n nátriumhidroxid oldattal. A vizes fázisokat egyesítjük és 2 n sósavval pH 1-ig savanyítjuk. Ezután háromszor extraháljuk metilénkloriddal. Az extraktumot megszárítjuk és szárazra bepároljuk, amikor is a cím szerinti nyers terméket lápjuk. 37. példa A 6-klór-4-metil-4-fenil-[4H]-l ,3-benzodioxin-2-karbonsav A izomerének piperidinsója. A 6-klór-4-metil-4-fenil-[4H]- l,3-benzodioxin-2- -karbonsav két diasztereoizomer racemátjának 36. példa szerint előállított keverékét 4 ml etilacetátban oldjuk. Az oldathoz 10 °C-on hozzáadunk 0,8 ml piperidint. A kivált piperidinsó az edény falának kapargatására kristályosán kiválik. 15 perc múlva vákuumszűrőn kiszűrjük a terméket, etilacetáttal, majd éterrel mossuk, 20 °C-on vákuumban megszárítjuk, amikor is 855 mg kívánt terméket kapunk A kristályosítás után kapott anyalúgot metilénkloriddal felhígítjuk, jéggel hűtjük n sósavval mossuk, azután megszárítjuk és szárazra bepároljuk. A maradékhoz 12 ml metilénkloridot adunk, majd hozzáadunk 0,6 ml bórtrifluorid-éterátot, azután 20 °C-on állni hagyjuk fél órán át. Ezután jégre öntjük, kétszer mossuk vízzel, metilénkloriddal viszszaextraháljuk, azután megszárítjuk és szárazra bepároljuk. A maradékhoz 2 ml etilacetátot, majd 0,4 ml piperidint adunk, és az anyagot kristályosodni hagyjuk. Dy módon 545 mg kívánt terméket különítünk el. A kristályosítás anyalúgjából kiindulva megismételjük az előbbi eljárást (izomerizálás bórtrifluoriddal, majd pipericün hozzáadása). Ekkor 130 mg kívánt terméket kapunk. Együttesen tehát 1,53 g dm szerinti vegyülethez jutunk, amely mintegy 165 °C-on olvad. 38. példa 6-klór-4-metil-4-fenil-[4H] -1,3-benzodioxin-2-karbonsav A izomer A 37. példa szerint előállított 1,53 g piperidinsót összekeverjük metilénklorid és n sósav keverékével. A reakcióelegyet mossuk, megszárítjuk, aktív szén-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
