179056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil- 2-(4- hidroxi-fenil)- 3,5-dioxo- 4N-butil- pirazolidin előállítására
179056 4 Ismeretes olyan eljárás is (1 064 068 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás), amelyben a kondenzációt helyettesítetlen malonsav-származékkal végzik és utólag ’iszik be a megfelelő szubsztituenst a pirazolidingyűrű 4-helyzetébe. A fenti ismert eljárások közös hátránya, hogy a végterméknek a kiindulási 4-hidroxi-azobenzolra számított termelési hányada igen alacsony (25— —33%), emellett technológiai nehézségeket okoz az a körülmény, hogy acetil-védőcsoport alkalmazása esetén az azobenzol-származék hidrazobenzol-származékká történő redukcióját katalitikus hidrogénezéssel kell végezni, mert kerülni kell a redukció során a hidrolízist okozó reakciókörülmények alkalmazását, míg a benzil-védőcsoport esetében a redukciót cinkpor és sósav vagy lúg alkalmazásával folytatják le, viszont e védőcsoport eltávolításában kell katalitikus hidrogénezést alkalmazni. Nagyüzemi kivitelezés esetén a katalitikus hidrogénezés különleges berendezést igényel és kivitelezése körülményes, a dnkporral és savval vagy lúggal történő redukció ugyancsak körülményes, különösen ha utána még egy katalitikus hidrogénezési művelet is szükséges e védőcsoport eltávolítására. A jelent találmány célkitűzése olyan eljárás kidolgozása volt, amely az említett technológiai nehézségek és nehezen kivitelezhető redukálási módszerek egyidejű kiküszöbölése mellett a kívánt végtermék lényegesen nagyobb hozamának elérését teszi lehetővé. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a kiindulási 4-hidroxi-azobenzol hidroxilcsoportjának megvédésére az ilyen jellegű vegyületek előállítása során védőcsoportként még nem alkalmazott p-toluolszulfonil-(tozil-) csoportot alkalmazzuk, vagyis ha a kiindulási anyagként 4-p-toluolszulfoniloxi-azobenzolt alkalmazunk az oxífenbutazonnak a kiindulási azobenzol-származék redukciója, szubsztituált malonilszármazékkal való kondenzációja és végül a védőcsoport eltávolítása útján történő előállítására, akkor egyrészt az eddigi eljárásokkal elért hozamok kétszeresét is felülmúló, kitűnő hozammal kapjuk a végterméket, másrészt sem az azobenzol-származék redukciójához, sem a védőcsoport lehasításához nem kell katalitikus hidrogénezést, sőt még cinkporral és savval vagy lúggal való redukálást sem alkalmazni (bár az eljárás kivitelezhető cinkporos redukcióval is), hanem különösen előnyösen folytatható le a 4-p-íoluolszulfoniloxi-azobenzol redukciója nátriumszulfiddal ecetsav jelenlétében, míg a kondenzációs redukció befejezése után a tozil-védőcsoport eltávolítása egyszerű lúgos elszappanosítás útján történhet. A találmány tárgya tehát olyan új eljárás 1-fenil-2-(4-hidroxi-fenil)-3,5-dioxi-4- n-butil-pirazolidin (I) előállítására 4-hidroxi-azobenzol hidroxilcsoportjának átmeneti megvédése, a védett 4-hidroxi-azobenzol redukciója, a kapott védett 4-hidroxi-hidrazobenzol n-butil-malonsav-származékkal történő gyűrűzárása és a védőcsoport eltávolítása útján, amelyet az jellemez, hogy a 4-hidroxi-azobenzolt (II) valamely p-toluolszulfonsav-halogeniddel, előnyösen p-toluolszulfonsav-kloriddal reagáltatjuk savmegkötőszer jelenlétében, a kapott 4-toziloxi-azobenzolt (III) ecetsav jelenlétében nátriumszulfiddal kezeljük, a kapott 4-toziloxi-hidrazobenzolt (IV) valamely reakcióképes n-butil-malonsav-származékkal önmagában is.1 mert módon gyűrűzárási reakciónak vetjük alá és az így kapott l-fenil-2-(4-toziloxi- fenil)-3,5-dioxo-4-n-butil-pirazolidinből (V) a tozil-védőcsoportot hidrolízissel ismert módon lehasítjuk. A találmány szerinti eljárás menetét a csatolt (A) reakcióvázlat szemlélteti. A találmány szerinti eljárással, a tozil-védőcsoportot tartalmazó 4-p-toluolszulfoniloxi-azobenzol kiindulási anyagként való alkalmazásával elérhető meglepően nagy összhozam (68—70% a kiindulási anyagra számítva) a tozilcsoport e reakciósorozatban mutatott specifikus előnyeinek tulajdonítható. A tozilcsoport ugyanis könnyen bevihető a p-hidroxi-azobenzol hidroxilcsoportjára, viszont teljesen stabil mind az akár savas, akár lúgos közegben lefolytatott redukció, mind a gyűrűzáró kondenzáció reakciókörülményei között, a végtermékből lúgos hidrolízissel történő lehasítása pedig egyszerű módon, veszteség nélkül megy végbe. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele során az első lépés, a 4-hidroxi-azobenzol tozilezése önmagában ismert módon, a 4-hidroxi-azobenzol p-toluolszulfonil-kloriddal savmegkötőszer jelenlétében való reagáltatása útján történik. Reakcióközegként bármely, acilezhető csoportot nem tartalmazó és mind a kiindulási anyagot, mint a reakció terméket oldani képes szerves oldószer alkalmazható, a reakcióelegy feldolgozása szempontjából előnyös vízzel elegyedő szerves oldószer, például aceton alkalmazása. Savmegkötőszerként szervetlen vagy szerves bázisok egyaránt használhatók. A reakció teljes befejeződése vékonyrétegkromatográfiával ellenőrizhető. A reakcióelegy feldolgozása egyszerű módon történik: a vízzel elegyedő oldószert tartalmazó reakcióelegyhez vizet adunk, aminek hatására a reakciótermékként kapott 4-toziloxi-azobenzol kicsapódik és egyszerű vizes mosással mentesíthető a kísérő szennyezésektől. így közel kvantitatív hozammal, tiszta állapotban kapjuk a 4-toziloxi-azobenzolt, amely közvetlenül, további tisztítás nélkül vihető a következő reakciólépésbe. A 4-toziloxi-azobenzol redukciója 4-toziloxi-hidrazobenzollá ecetsavas közegben nátrium-szulfiddal történik. Ezzel a könnyen és olcsón beszerezhető redukálószerrel a reakció technológiailag egyszerű módon, szobahőmérsékleten, közel kvantitatív termeléssel folytatható le. Célszerűen úgy járunk el, hogy a nátriumszulfid kevés vízzel készített oldatához hozzáadjuk a 4-toziloxi-azobenzol vízzel elegyedő szerves oldószerrel, például acetonnal készített oldatát, ecetsavat csepegtetünk hozzá, majd az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keveijük. A csapadékot ezután kiszűrjük a reakcióelegyből és a szűrletből víz hozzáadásával leválasztjuk a 4-toziloxi-hidrazobenzolt. A 4-toziloxi-hidrazobenzol valamely reakcióképes n-butil-malonsav-származékkal történő gyűrűzárási reakciója ugyancsak könnyen megy végbe, igen jó termelési hányaddal. így a 4-toziloxi-hidrazobenzolt szerves bázis, például piridin jelenlétében reagáltatjuk n-butil-malonsav-dikloriddal, amikor is szobahőmérsékleten mintegy két órás reakcióidővel, kitűnő termelési hányaddal kapjuk az l-fenil-2-(4-toziloxifenil)-3,5-dioxo-4-n-butil-pirazolidint. Az eljárás egyik 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
