179029. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oxadiazolo-pirimidinszármazékok előállítására
7 179029 8 A kapott tiszta metil-5-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2- -OXO-2H- [ 1,2,41-oxadiazolo [2,3-a]pirimidin-7-karbamát 213-214 <,C-on olvad. Kitermelés: 46 mg (79%) A kiindulási anyagként felhasznált metil-2-amino-6-[3,6-dihidro-1 (2H)-piridil]- 4-pirimidin-karbamát-3-oxidot az alábbi módszerekkel állíthatjuk elő: A) 144,5 g (1 mól) 2,4-diamino-6-klór-pirimidint 2000 ml etanolban szuszpendálunk. A szuszpenziót keverés közben 35 °C-ra melegítjük (kb. 15 percig), miközben az anyag nagy része oldatba megy. A keveréket 6—8 °C-ra lehűtjük és ezen a hőmérsékleten 40 perc alatt 175 ml (kb. 1 mól) 40%-os jégecetes perecetsavat csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 3 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután 2000 ml petrolétert adunk hozzá, további 1 órán át keverjük és az elegyet egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, 200 ml petroléterrel utánmossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott 2,4-diamino-6-klór-pirimidin-3- -oxid analitikai tisztaságú mintája átkristályosítás után 193 °C-on olvad. Kitermelés: 158,3 g. A 2,4-diamino-6-klór-pirimidin-3-oxidot a következőképpen is előállíthatjuk. 75 g (0,52 mól) 2,4-diamino-6-klór-pirimidint 35 °C-on 1500 ml etanolban oldunk. Az oldatot -10 °C-ra hűtjük és 100 g (0,57 mól) 3-klór-perbenzoesavnak 500 ml etanollal képezett oldatát 1 óra alatt lassan hozzácsepegtetjük. A szuszpenziót 7 órán át -10°C-on keverjük, majd egy éjjelen át 5 °C-on állni hagyjuk. A szuszpenziót 24 g nátriumhidroxid és 100 ml víz oldatával semlegesítjük. A szüárd anyagot leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. 62 g tiszta 2,4-diamino-6-klór-pirimidin-3-oxidot kapunk. 155 g (0,967 mól) 2,4-diamino-6-klór-pirimidin-3- -oxidot argon-atmoszférában 640 ml o-xilollal és 260 ml (2,83 mól) 1,2,5,6-tetrahidro-piridinnel elegyítünk keverés közben. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben a belső hőmérséklet 115°C-ról 123°C-ra emelkedik. Az elegyet 5 °C-ra hűtjük, majd 40 g nátriumhidroxid és 400 ml víz oldatával elegyítjük és 1 órán át 5 °C-on keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük, 200 ml vízzel mossuk és 3000 ml vízből átkristályosítjuk. A kapott tiszta 2,4-diamino-6-[3,6- -dihidro- l(2H)-piridil]-pirimidin-3-oxid 263—265 bC -on bomlás közben olvad. Kitermelés: 112 g. 45 g (0,218 mól) 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil] -pirimidin-3-oxidot 600 ml metilénkloridban 90 ml trietilaminnal elegyítünk és 5 °C-ra hűtjük. Keverés közben 90 ml (1,14 mól) klórhangyasavmetilésztert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át 5 °C-on, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 100 ml metanollal elegyítjük, 400 ml metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék metanolos átkristályosítása után kapott 61 g dimetil-6-[3,6-dihidro-l(2H)o-piridil]-2,4-pirimidin-dikarbamát-3-oxid 202- -203 °C-on olvad. Ezt a vegyületet a következőképpen is előállíthatjuk: 20 g (0,0965 mól) 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-1(2H)- piridil]-pirimidin-3-oxidot 100 ml metilénkloridban és 200 ml vízben szuszpendálunk keverés közben. Hűtés közben egyidejűleg 25 ml (0,317 mól) klórhangyasavmetilészter 50 ml metilénkloriddal képezett oldatát és 30 ml 28%-os nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk be olyan ütemben, hogy a pH-t 7,5 és 8,5 között tartjuk. Az adagolás befejezése után a szuszpenziót további 1 órán át keverjük és a képződő csapadékot szűrjük. A szűrletetet metilénkloriddal mossuk, majd a csapadékkal egyesítjük. A kapott elegyet metilénklorid-metanol-elegyből átkristályosítjuk. A kapott 29,8 g dimetil-6-[3,6-dihidro-l (2H)-piridil]- 2,4-pirimidin-dikarbamát-3-oxid 202-206 C-on olvad (bomlás). A dimetil-6-[3,6-dihidro-l(2H>piridil]- 2,4-pirimidin-dikarbamát-3-oxidot a következőképpen is előállíthatjuk: 56 g (0,349 mól) 2,4-diamino-6-kiór-pirimidin-3- -oxidot 500 ml dimetilformamidban és 100 ml trietilaminban 0 °C-ra hűtünk. Keverés közben egy óra alatt 80 ml (1,015 mól) klórhangyasavmetilésztert csepegtetünk hozzá. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 48 órán át keverjük, majd a csapadékot leszűrjük és 2500 ml metilénklorid és 500 ml metanol elegyében szuszpendáljuk és 80 percen át keverjük. Az oldhatatlan csapadékot szűrjük és szárítjuk. A kapott 52 g tiszta dimetil-6-klór-2,4-pirimidin-dikarbamát-3-oxid 204 °C-on olvad (bomlás). A szerves fázist vízzel mosva és bepárolva további mennyiségű tiszta anyagot nyerünk. 10 g (0,036 mól) dimetil-6-klór-2,4-pirimidin-dikarbamát-3-oxid és 50 ml metilénklorid szuszpenzióját 20 ml (0,22 mól) 1,2,5,6-tetrahidro-piridinnel elegyítjük és argon-atmoszférában 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük és metilénldorid-metanol-elegyből átkristályosítjuk. A kapott 9,3 g tiszta dimetü-6-[3,6-dihidro-l(2H)piridil]-2,4-pirimidin-dikarbamát-3-oxid 203 °C-on olvad. 10 g dimetil-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]- 2,4-pirimidin-dikarbamát-3-oxidot 350 ml kloroform és 100 ml metanol elegyében oldunk. A kapott oldatot 5 g nátriumkarbonátnak 100 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük és az elegyet szobahőmérsékleten 80 órán át keverjük. Az elegyet 250 ml vízzel hígítjuk és a pH-t tömény nátriumhidroxid-oldattal 12,5-re állítjuk be. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd a két fázist elválasztjuk. A vizes réteget metilénkloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatogiafáljuk, eluálószerként 90 :10 arányú kloroform-etanol-elegyet alkalmazunk. A kapott tiszta 2,7 g metil-2-amino-6-[3,6-dihidro-1 (2H)-piridil]-4-pirimidin-karbamát-3-oxid 174-176 °C-on olvad. B) 20 g (0,0965 mól) 2,4-diamino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]- pirimidin-3-oxidot 140 ml metilénklorid és 120 ml víz elegyében szuszpendálunk keverés közben. Hűtés közben egyidejűleg 8 ml (0,10 mól) klórhangyasavmetilészter 20 ml metilénkloriddal képezett oldatát és annyi 28%-os nátriumhidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, hogy a pH 7,0 és 7,5 között maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át keverjük és a kiváló anya-5 10 15 20 2'5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
