179028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-homo-szteroidok előállítására
179028 4 llß-hidroxi-9a-fluor-szteoridokat ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő A9(i D-szteroidokra hipobrómossavat addicionálunk, a kapott 1 lß-hidroxi-9a-bróm-szteroidot hidrogénbromid-lehasítással 9ß,l lß-oxido-szteroiddä alakítjuk, majd azepoxid-gyűrűt hidrogénfluoriddal ismét felnyitjuk. A 11/3-hidroxi-szteroidok előállítása céljából a 11/3-ludroxi-9a-bróm-szteroidok brómlehasítását tributilónhidriddel, Raney-nikkellel vagy króm(II)kloriddal is elvégezhetjük. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek alkalmazásának különös előnye, hogy a mindeddig mikrobiológiai hidroxilezéssel előállítható 1 lß-hidroxi-szteroi dókat könnyen és egyszerűen teszik hozzáférhetővé. Míg a mirkobiológiai módszerek költséges intézkedéseket igényelnek (mikroorganizmusok tenyésztése, valamenynyi munkaeszköz sterilezése, nagy térfogatok), addig a 1 lß-hidroxi-szteroi dók az (I) általános képletű szteroidokból kiindulva műszakilag egyszerűen kivitelezhető műveletekkel állíthatók elő. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű D-homo-szteroidot (mely képletben R1, R2 és az A- és D-gyűrűben levő szaggatott vonalak jelentése az (1) általános képletnél megadott), valamely, az m-jód-benzoil-csoport bevitelére alkalmas szerrel észterezünk kívánt esetben a szabad 17aß-karboxil-csoportot észterezzük, és a kapott 17aa-m-jód-benzoilésztert klórral, szulfurilkloriddal vagy jódbenzoildikloriddal elegyítjük és hosszú hullámhosszú UV- fénnyel besugározzuk vagy gyökképző szer jelenlétében melegítjük, és kívánt esetben a szabad 17aß-karboxil-csoportot észterezzük. Breslow és társai munkáiból ismeretes [lásd pl. J, Am. Chem. Soc. 96, 1973 (1974), ibid 96, 6791 (1974)], hogy a 3a-helyzetben észterezett szteroidok jódbenzoldikloriddal fény behatása közben történő reagáltatásakor a 9-helyzetű tercier szénatomon következik be klórozódás, majd hidrogénklorid-lehasítással a 9,11-helyzetű kettőskötés kialakítható. Az eljárás hátránya, hogy csak olyan szteroidok esetében alkalmazható, melyek a 17ß-oldalläncban karboxil-csoportot vagy védetlen karbonil-csoportot nem tartalmaznak. A találmányunk szerinti eljárással ezzel szemben szelektíven kapunk 9a-klór-3-oxo-D-homo-androszt-4-én-17ad-karbonsavakat. Igen meglepő továbbá, hogy a klórozás a 9-helyzetben szelektíven játszódik le, holott Halpern munkáiból ismeretes [lásd pl. Chem. and Ind. 1571 (1962)], hogy kettőskötéseket tartalmazó szteroidok jódbenzoildikloriddal a megfelelő a-diklór-szteroidok keletkezése közben reagálnak. A találmányunk szerinti eljárást célszerűen oly módon hajthatjuk végre, hogy a (II) általános képletű kiindulási anyagot a m-jód-benzoil-csoport bevitelére alkalmas szerrel (pl. m-jód-benzoil-klorid vagy -anhidrid) reagáltatjuk savmegkötőszer (pl. piridin vagy trietilamin) vagy erős savas katalizátor (pl. p-toluolszulfonsav) jelenlétében. A reakciónál oldószerként hidroxil-csoportot nem tartalmazó szerves oldószereket (pl. klórozott szénhidrogéneket mint pl. metilénkloridot, szénhidrogéneket pl. benzolt) alkal3 mazhatunk. A reakció során előbb a szteroid-karbonsav és m-jód-benzoesav vegyes anhidridje keletkezik, amely savas vagy bázikus kezelés (pl. vizes sósav vagy vizes dietilamin) hatására a (II) általános képletű kiindulási anyag kívánt 17aa<m-jód-benzoiloxi)-származékává alakul. Az ily módon kapott 17aa-(m-jód-benzoil)-D-homo-szteroid-észtert célszerűen megfelelő oldószerben alakítjuk a megfelelő (I) általános képletű szteroiddá. Reakcióközegként olyan oldószereket alkalmazhatunk, melyeket a felhasznált halogénezőszerek nem támadnak meg, így pl. halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilénkloridot, kloroformot, széntetrakloridot, triklóretilént vagy diklóretilént) vagy aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, klórbenzolt vagy toluolt) vagy ezek elegyeit használhatjuk. A reakciót célszerűen az oxigén kizárása mellett védőgáz-atmoszférában hajthatjuk végre oly módon, hogy a reakció-oldatba iners gázt (pl. nitrogént vagy argont) vezetünk. A hosszú hullámhosszú UV-fénnyel történő besugárzást a kereskedelemben kapható ultraibolya-besugárzóval (pl. nagynyomású higanylámpával) végezhetjük el. Gyökképző szerként szerves peroxidokat (pl. dibenzoilperoxidot), kupro(I)acetátot vagy azodiizobutironitrilt alkalmazhatunk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy 100 ekvivalens klórozandó szteroidra vonatkoztatva 1-25, előnyösen 10 ekvivalens gyökképző szert alkalmazunk oldószeres közegben. Reakcióközegként pl. egy fent említett halogénezett szénhidrogént alkalmazhatunk. A 17aß-helyzetü szabad karboxil-csoport észterezését önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük, így az észterezést pl. valamely diazoalkánnal (pl. diazomezánnal éterben) végezhetjük el vagy a 17aß-karbonsav valamely sóját (pl. alkálifémsóját) alkilhalogeniddel (pl. metiljodiddal) reagáltatjuk. A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek (pl. 172 961 1. sz. magyar szabadalmi leírás) vagy a továbbiakban ismertetésre kerülő módon illetve ismert vegyületek előállításával és a példákban foglaltakkal analóg módon állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek hormonális hatással rendelkeznek és különösen az endokrin rendszerre hatnak, ezért hormonális hatású szerként (pl. progesztatív szerként) alkalmazhatók orálisan vagy párénterálisan. A dózis kb. 0,005-015 mg/kg lehet — a fenti dózis-értékeket azonban csupán tájékoztató jelleggel adtuk meg és ezektől az értékektől az adott eset követelményeinek megfelelően eltérhetünk. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális, perkutáns vagy parenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarabikumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), fél-szilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők illetve se-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
