179019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-[(3,4-dialkiloxifenil)alkil]-2-imidazolidinon származékok előállítására
7 179019 8 Az I. táblázat adataiból látható, hogy az I általános képletű vegyületek szerkezet-hatásvizsgálata során a Hoffmann-La Roche cég szabadalmában leírt vegyliléteknél egy lényegesen hatékonyabb étvágycsökkentő hatású, új származékot (Ic) találtunk. E vegyület terápiás indexe a forgalomban levő legjobb étvágycsökkentőknél is kedvezőbb. A jelenleg forgalomban lévő étvágycsökkentők csaknem kivétel nélkül pszichostimuláns jellegű vegyületek, ugyanakkor az általunk előállított vegyületek enyhén szedatív karakterűek és gyenge hipotenzív hatással rendelkeznek. E kedvező mellékhatások előnyösebb terápiás felhasználást is lehetővé tehetnek. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy az I általános képletű 4-[(3,4-dialkoxifenil)alki]]-2-imidazolidinon-származékot nem toxikus, gyógyászatilag alkalmas, közömbös hígítószerekkel és/vagy hordozókkal együtt a gyógyszerkészítésben szokásos módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk. , , , A találmány szerinti eljárás foganatositasara az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 1. példa 4-[(3-Fenilmetoxi-4-metoxifenil)metil]-2--imidazolidinon a) lépés 5-[(3-Fenilmetoxi-4-metoxifenil)metilén]-2,4-imidazolidindion 24,23 g (100 mM) 3-fenilmetoxi-4-metoxibenzaldehidet [E. Späth és munkatársai: Bér. 67, 1214 (1934)] és 10,01 g hidantoint (100 mM) 38 ml vízmentes ecetsavval és 19,5 g vízmentes nátriumacetáttal rázás közben 140°-ra melegítünk, és az így kapott oldatot 2,5 órán keresztül 158—162 °C-on visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot 25 °C-ra lehűtjük, majd 250 ml jeges vízre öntjük. A kapott mézga kb. 30 perc alatt kristályosán szétesik. A kristályokat szűrjük, kétszer 50 ml vízzel, kétszer 50 ml etanollal, majd 50 ml éterrel mossuk. Ily módon 14,75 g (45,5%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 249-251 °C. Elemzés C18H16N204 képletre számolva (mólsúly = 324,34): számított: C =66,66%, H =4,97%, N = 8,64%, talált: C =66,33%, H = 5,22%, N = 8,45%. b) lépés 5-[(3-Fenilmetoxi-4-metoxifenil)metil]-2,4-i midazolidindion Az 1. példa a) lépésében kapott termék 32,43 g-ját (100 mM) 200 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz 13 ml 10 n nátriumhidroxid oldatot adunk, majd 50 °C-on keverés közben, 45 perc alatt 342 g 2%-os nátriumamalgámot adagolunk a reakcióelegyhez. Az adagolás alatt a hőmérsékletet időnkénti jeges hűtéssel 50-58 °C között tartjuk. A kapott tiszta oldatot a nátriumamalgámmal együtt további 45 percig 50 °C-on kevertetjük. Az oldatot a higanyról dekantáljuk, a higanyt kétszer 30 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat -10°C-ra hűtjük, majd 60 ml koncentrált sósavval keverés közben, a hőmérsékletet 50 C alatt tartva megsavanyítjuk. A kivált kristályokat 10 perc várakozás után szűrjük, majd kétszer 100 ml vízzel mossuk. A kiszűrt terméket 350 ml kloroformban oldjuk, és a kloroformos oldatot nátriumhidrogénkarbonát oldattal semlegesre mossuk. Az oldatot vízmentes magnéziumszulfáttal megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 300 ml benzolt adunk, és a bepárlást folytatjuk. A bepárlási maradékot 80 ml éterrel eldörzsöljük, és az így kapott kristályokat 30 percnyi várakozás után szűrjük, majd 30 ml éterrel mossuk. Ily módon 23,62 g (72,4%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 147-149 °C. Elemzés Ci gH] 8N204 képletre számolva (mólsúly = 326,35): számított: C =66,25%, H =5,56%, N = 8,58%, talált: C =66,25%, H =5,61%, N = 8,39%. c) lépés 4-[(3-Fenilmetoxi-4-metoxifenil)metil]-2-imidazolidinon 19,0 g (500 mM) lítiumalumíniumhidridet 250 ml vízmentes éterben oldunk. Az oldathoz kis részletekben, 30 perc alatt az 1. példa b) lépésében nyert termék 32,64 g-ját (100 mM) adagoljuk, miközben a keletkező szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szuszpenzióhoz keverés közben 30 perc alatt 250 ml vízmentes tetrahidrofuránt adagolunk. A tetrahidrofurán adagolása alatt a szuszpenzió hevesen forr, amit időnkénti jeges hűtéssel mérsékelünk. A tetrahidrofurán beadagolása után a reakcióelegyet további 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A fölös lítiumalumíniumhidridet hűtés mellett 100 ml etilacetát beadagolásával elbontjuk, majd a reakcióelegyet keverés közben 1200 ml jeges vízre öntjük. A kapott terméket 200 ml koncentrált sósavval megsavanyítjuk, majd négyszer 500 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradék mézgához 300 ml benzolt adunk, és a bepárlást folytatjuk. Az olajos maradékot 100 ml éterrel elkeverve kristályos terméket kapunk, amelyet 30 percnyi várakozás után szűrünk, majd kétszer 50 ml éterrel mosunk. By módon 26,03 g (83,4%) cím szerinti terméket kapunk, op.: 154—157 °C. A terméket izopropanolból átkristályosítva az op.: 156-158 °C. 5 10 15 20 2'5 30 35 40 45 50 55 60 65 4
