179019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-[(3,4-dialkiloxifenil)alkil]-2-imidazolidinon származékok előállítására
179019 jelent, célszerűen úgy történhet, hogy valamely I általános képletű — ahol R, Ri, R2, R3 és m jelentése a fenti, míg R4 és R5 hidrogénatomot jelent -2- imidazolidinon származékot feleslegben vett triklórecetsav-alkilészterrel, előnyösen metil- vagy etil- 5 észterrel, valamely 140-250 C között forró oldószerben, xilolban, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, előnyösen oldószer nélkül a triklórecetsavészter feleslegében reagáltatunk. Azon I általános képletű vegyületek előállítása, 10 ahol R, R2, R3, R4, R5 és m jelentése a fenti, míg R, 3—6 szénatomszámú cikloalkilcsoportot jelent, célszerűen úgy járhatunk el, hogy valamely I általános képletű 2-imidazolidinon származékot - ahol R, R2, R;}, R4, R5 és m jelentése a fenti, míg Rí 15 benzilcsoportot jelent - katalitikusán hidrogénezünk, majd a kapott terméket dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, rövidszénláncú alkanolban, vízben, előnyösen dimetilszulfoxidban, vízmentes kálium- vagy nátriumkarbonát jelenlétében 3—6 20 szénatomszámú cikloalkilhalogeniddel, előnyösen 3— 6 szénatomszámú cikloalkilbromiddal alkilezünk. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületeinek előállítását a következő közlemények írják le: E. Späth és munkatársai: Bér. 67, 1214 (1934), N. Hirao: J. Chem. Soc. Japan 53, 479 (1932), V. Deulofeu és munkatársai: Z. Physiol. Chem. 219, 233 (1933), G. A. Stein és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 77, 700 (1955), A. Kaufmann és munkatársai: Ber. 49, 675 (1916), J. Koo: J. Am. Chem. Soc. 75, 2000 (1953), S. H. Pine és munkatársai: J. Org. Chem. 36, 829 (1971) és J. Graymore: J. Chem. Soc. 2283 (1924). Étvágycsökkentő hatás vizsgálata Módszer: CFY patkányokon 24 óra éhezést követően, az anyag p.o. adása után fél órával kezdődő 5 órás ad libitum táplálkozás esetén mértük a táplálék-felvételt. Meghatároztuk az állatok testsúlyváltozását és a fogyasztott szilárd, granulált táp, illetve cukros tej vagy hámozott burgonya mennyiségét és ebből számítottuk ki az ED50 értékeket. A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaltuk össze. 6 I. táblázat EDs 0* mg/kg p.o. Akut LD50 mg/'kg p.o. Terápiás Vegyület patkány patkány egér index D-Amphetamine 5,0 382 601 7,6 Mazindol 25,84 250 106 9,7 Fenfluramine 7,5 1383 170-2902 (100 i.p.) 20,3 Chlorphentermine 12,5s 375 250s 30,0 la 38,0 490 1080 (460 i.p.) 12,9 Ib 30,0 580 1140 (540 i.p.) 19,3 Ic 10,5 760 2050 (680 i.p.) 72,5 * ED5 0 : Az a dózis (p.o.) melynél a patkány 24h éhezés után 5h alatt a felét eszi, mint a kontroll, illetve amely dózisnál a testsúlygyarapodás fele a kontroliénak. D-Amphetamine, Aktedron, Benzedrin= D-a-metil-benzoletánamin-szulfát. Mazindol (Sandoz), Sanorex, Terenac= 5-(4-klórfenil)-2,5-dihidro-3H-imidazo(2,l-a)-izoindol- 55-5-0I. Fenfluramine (Servier), Ponderax, Pondéral, Pondimim DL-N-etil-a-metil-3-(trifluorometil)-benzoletánamin-hidroklorid. Chlorphentermine (Warner-Lambert), Pre-Sate, 6° Desopimon= a,a-dimetil-4-klôr-benzoletánamin-hidroklorid. la azonos a Hoffmann-La Roche Ro-7-2956 jelzésű vegyületével = 4-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-2-imidazoÙdinon. 65 Ib azonos a Hoffmann-La Roche Ro-20-1724 jelzésű vegyületével (BMI) = 4-[(3-butoxi-4-metoxifenil)metil]-2-imidazolidinon. Ic = 4-[(3-ciklopentoxi-4-metoxifenil)metill-2-imidazolidinon. 1 E. J. Warawa és munkatársai: J. Med. Chem. 18, 71 (1975). 2 E. Usdin: Psychotropic Drugs, 1972. 3 E. Mackó és munkatársai: Arch. int. Pharmacodyn. 200,102 (1972). 4 Mazindol ismertető, Noordwijkerhout, Netherland, 1974. 5 Int. Symp. on Amphetamine and Related Compounds, Milano, 1970. 3
