179019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-[(3,4-dialkiloxifenil)alkil]-2-imidazolidinon származékok előállítására
179019 4 mazék fokozatosan oldatba megy, és a reakció végéig feleslegben levő LAH jó termeléssel (72-87%) 2-imidazolidinon származékká redukálja. Az 5-szubsztituált-hidantoin származékokat a megfelelő aromás aldehid és hidantoin kondenzációjával kapott benzilidén-hidantoin származék nátriumamalgámmal végzett redukciójával vagy Bucherer-Bergs szintézissel állítottuk elő. Ez utóbbi módszerrel állítottuk elő az 5,5-diszubsztituált hidantoinokat is. Ily módon az I általános képletű 4-szubsztituált-2-imidazolidinon vegyületek szintézisére egy rövidebb (négy-lépéses), egyszerűbb és széleskörűen alkalmazható új szintézisutat találtunk. 4-szub sztituált-2-imidazolidinon származékokat előállítottunk l,3-dihidro-2H-imidazol-2-on származékok katalitikus hidrogénezésével is. Az irodalom szerint a redukció Adam-katalizátor jelenlétében végezhető el, s ilyenkor, ha a molekula fenilgyűrűt tartalmaz, az is telítődik [R. Duschinsky és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 68, 2350 (1946)]. Meglepő módon azt találtuk, hogy 4-dialkoxifenil-l ,3-dihidro-2H-imidazol-2-on vegyületek Adam-katalizátor jelenlétében 2-imidazolidinon származékokká hidrogénezhetők a fenil-gyűrű telítődése nélkül. Végül az irodalomból ismert és a Hoffmann-La Roche cég kutatói által is használt úton (159 309 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás) is előállítottunk 4-szubsztituált-2-imidazolidinon vegyületeket. A Hoffmann-La Roche cég fenti szabadalmi leírása szerint a 4-[(3,4-dialkoxifenil)metil]-2-imidazolidinon származékok vérnyomáscsökkentő és értágító hatással rendelkeznek. Farmakológiai vizsgálataink szerint még a leírt vegyületek közül legerősebb hatású 4-[(3-butoxi-4-metoxifenil)metil]-2-imidazolidinon vérnyomáscsökkentő hatása is meglehetősen gyenge (50 mg/kg p.o. dózisban genetikusán hipertóniás patkányokon 25—30 Hgmm-es, rövid ideig tartó vérnyomáscsökkenést okoz). Ugyanakkor farmakológiai vizsgálataink során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az I általános képletű vegyületek értékes étvágycsökkentő hatással rendelkeznek. A vegyülettípus étvágycsökkentő hatása eddig nem volt ismert. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás I általános képletű 4-[(3,4-dialkoxifenil)alkil]-2-imidazolidinon származékok előállítására — ahol R, Ri; R2, R3, R4, Rs és m jelentése a fenti - amely abban áll, hogy a) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R, Rj, R2 és m jelentése a fenti, mig R3, R4 és Rs hidrogénatomot jelent, valamely II általános képletű - ahol R, Rx, R2 és m jelentése a fenti — hidantoin származékot közömbös szerves oldószerben lítiumalumíniumhidriddel redukálunk, vagy b) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R, R(, R3 és m jelentése a fenti, míg R2 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszámú alkilcsoport és R5 hidrogénatomot jelent, valamely III általános képletű - ahol R, R1( R3 és m jelentése a fenti, míg R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatom4 számú alkilcsoport — 1,3-dihidro-2H-imidazol-2-on származékot katalitikusán hidrogénezünk, vagy c) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R és m jelentése a fenti, míg R! 3—6 szénatomszámú cikloalkilcsoportot és R2, R3, R4 hidrogénatomot jelent, valamely IV általános képletű karbaminsavészter származékot - ahol R, R! és m jelentése a fenti, míg R6 1—4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent — szerves vagy szervetlen bázissal reagáltatunk, vagy d) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R, R!, R2, R3 és m jelentése a fenti, míg R4 és R5 1—4 szénatomszámú alkoxikarbonilcsoportot jelent, valamely I általános képletű — ahol R, Rí, R2, R3 és m jelentése a fenti, míg R4 és Rs hidrogénatomot jelent - 2-imidazolidinon származékot triklórecetsav-alkilészterrel reagáltatunk, vagy e) olyan I általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R, R2, R3, R4, R5 és m jelentése a fenti, míg Rí 3-6 szénatomszámú cikloalkilcsoportot jelent, valamely I általános képletű 2-imidazolidinon származékot — ahol R, R2, R3, R4, R5 és rn jelentése a fenti, míg Rí benzilcsoportot jelent - katalitikusán hidrogénezünk, majd a kapott terméket 3—6 szénatomszámú cikloalkilhalogeniddel alkilezünk. Azon I általános képletű vegyületek előállítása — ahol R, Rí, R2 és m jelentése a fenti, míg R3, R4 és R5 hidrogénatomot jelent — célszerűen úgy történhet, hogy valamely II általános képletű — ahol R, Rí, R2 és m jelentése a fenti - hidantoin származékot valamilyen éterben, dioxánban, hexametilfoszforsavtriamidban, 1,2-dimetoxietánban, előnyösen éter és tetrahidrofurán elegyében 0,25—10 mól, előnyösen 1,2—5 mól lítiumalumíniumhidriddel —20 — +100 °C között, előnyösen 60—65 °C-on redukálunk. Az I általános képletű vegyületeket, ahol R, Rj, R3 és m jelentése a fenti, míg R2 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport és R5 hidrogénatomot jelent, célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy valamely III általános képletű - ahol R, Rj, R3 és m jelentése a fenti, míg R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport — 1,3-dihidro-2H-imidazol-2-on származékot 5-500% közötti mennyiségű Adam-katalizátor jelenlétében vízben, alkoholban vagy rövidszénláncú karbonsavban, előnyösen ecetsavban katalitikusán hidrogénezünk. Azon I általános képletű vegyületek előállítása, ahol R és m jelentése a fenti, míg R[ 3-6 szénatomszámú cikloalkilcsoportot és R2, R3, R4 és R5 hidrogénatomot jelent, célszerűen úgy történhet, hogy valamely IV általános képletű karbaminsavészter származékot — ahol R és Rí jelentése a fenti, míg R6 1 —4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent — szerves vagy szervetlen bázissal, előnyösen alkálilúggal, vizes vagy vízmentes alkoholban, előnyösen vízben reagáltatunk. Azon I általános képletű vegyületek előállítása, ahol R, R], R2, R3 és m jelentése a fenti, míg R4 és Rs 1—4 szénatomszámú alkoxikarbonilcsoportot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
